作者：余乐成
作者单位：医院全*肝病中心
本文发表于《肝脏》第20卷第2期年2月28日版
人血清白蛋白（ALB）是治疗失代偿期肝硬化（DLC）最常用的药物之一，主要适应证是控制腹水和预防腹腔穿刺放腹水引起的循环功能障碍（PICD），预防细菌感染相关的1型肝肾综合征（HRS），以及治疗1型HRS[1]。包含例DLC患者的欧洲CANONIC前瞻性研究显示，60%的患者在住院期间接受了ALB治疗，生存率改善[2]。近十余年来研究显示，ALB对DLC的疗效不仅与ALB扩张血浆容量相关，也与ALB能结合和转运各种生理物质与*性物质、抗氧化应激、改善微循环、从而调节全身和器官的炎症反应有关[1]，而这些功能有赖ALB特定的理化性质。
一、ALB的化学和生理学
（一）ALB的分子结构和化学特点
ALB呈心形三维结构（图1）[3]。分子量适中，为6.8×g/mol。由个 酸（aa）构成，分为大小和结构相似的结构域I（1-aa）、II（-aa）和III（-aa）。每个结构域包括A和B两个子域。ALB分子共有17个双硫键，充分保证了各结构域的稳定性。域I和III是突起部分，可自由折叠；域II是核心部分，不能自由折叠。这种结构偶联为ALB的变构调节提供了架构，配体结合或某一结构域的化学修饰信号可藉此传至其他结构域。
ALB富含带电残基，因而具有高度的可溶性（50mg/ml）。其双硫键中有34个半胱氨酸（Cys）残基，还有一个相对暴露于溶媒的游离Cys-34残基，与ALB清除反应 团（ROS）等解*活性相关。ALB分子中存在许多配体结合位点，包括Sudlow’s位点I（华法林位点）、Sudlow’s位点II（吲哚位点）及长链脂肪酸（LCFA）结合位点（FA1～FA7）等。ALB在分子水平最显著的特点是能与广泛的配体结合，增加其可溶性以便运输。ALB的诸多生理功能与其稳定性、柔韧性、变构性、水溶性、抗氧化性以及与配体结合的可逆性相关。
ALB在糖尿病患者可发生Lys侧链（特别是Lys-）非酶性糖基化修饰，在急性或慢性肝衰竭等疾病时可发生氧化修饰（主要是游离的Cys-34残基）。这两种不可逆性修饰可损害ALB与配体的结合能力和抗氧化功能等。
（二）ALB的合成和代谢
肝细胞是合成ALB的 场所，2～3分钟内合成，25分钟内迅速分泌出去而不在肝细胞内潴留。每个肝细胞每分钟约可合成15×个ALB分子，相当于全肝每天新合成13～14gALB（占总ALB池的3.5%），而等量的ALB则被分解。每个ALB分子平均每23h离开血液循环一次，整个生命周期中进出血液循环约28次，绕血液循环约15,次。体内ALB的半寿期约为19天。
血浆ALB浓度为35～45g/L，是血浆中含量最丰富的蛋白质。70kg体重的健康人，其细胞外ALB池约含3.2×个ALB分子，合计g，相当于肝脏所含蛋白质的总量。80%的细胞外ALB位于肌肉和皮肤内。细胞外ALB的66%位于细胞间隙，33%位于血管内。血管内的ALB通过血管内皮向血管外池转运的速率约为4%～5%/h，而相同比例的ALB则通过淋巴回流从细胞外隙回到血管内。
人体总ALB池受ALB基因表达和ALB分解代谢的影响。胶体渗透压的改变是调节ALB合成的基础，血浆ALB浓度是调节ALB合成最重要的生理因素，低ALB血症可刺激ALB合成。ALB的分解代谢随总ALB池的下降而减弱。许多组织表达gp18和gp30受体，对氧化型ALB具有高亲和力；氧化型ALB被内化后将迅速降解。FcRn受体则能保护ALB在溶酶体免遭降解，从而延长ALB的半寿期。
多种病理因素可影响ALB的合成和分解，DLC和慢加急性肝衰竭（ACLF）患者的ALB代谢远较健康人复杂。例如，全身炎症可显著抑制ALB的合成，葡萄糖、ROS和反应氮（RNS）等配体可引起ALB分子结构发生改变和易被迅速降解。故此，肝硬化及ALCF患者需要高剂量ALB进行替代治疗[1]。体重70kg的肝硬化伴自发性细菌性腹膜炎（SBP）患者，在诊断SBP时给予ALB1.5g/kg体重，在第3天再予ALB1.0g/kg体重，所补充ALB总量相当于通常细胞外总ALB池的48.6%。
（三）ALB的生理功能
ALB的生理功能主要有[1]：（1）大小适宜的分子量和负电荷可产生较高的胶体渗透压；（2）高度的水溶性和众多的结合位点使其成为运载各种内源性和外源性非水溶性物质的理想工具，包括激素、脂肪酸、未结合胆红素、胆汁酸、血色素、花生酸类、维生素D、叶酸以及药物等，并影响这些物质的代谢和效应发挥；（3）调节全身和器官的炎症反应，缓解氧化压力。
ALB对炎症的影响首先与其能结合和转运致炎物质及炎症介质有关。致炎物质包括各种外源性的病原体相关分子模式分子（PAMPs）和内源性的损伤相关分子模式分子（DAMPs），可通过特异性受体刺激嗜中性粒细胞、巨噬细胞及血管内皮细胞等固有免疫细胞，诱生各种炎症介质，包括细胞因子、花生四烯酸类、前列腺素类、血栓素类、白三烯类以及各种ROS及RNS物质。ROS和RNS可抑制或杀灭病原菌，但也可伤及线粒体并导致细胞功能障碍甚至器官衰竭。ALB可促进典型的PAMPs分子LPS与脂质A的解聚，将LPS单体递送至CD14和/或MD-2，从而将LPS传递给toll样受体4（TLR4），促进炎症应答[4]。依据病理生理状态的不同，ALB能刺激或缓解免疫细胞活化[1,4]。
应激可使还原型ALB可转换为亚 ALB。NO可藉此可逆性过程运至其他分子。ALB在某些患者能催化花生四烯酸类物质的合成或降解，在另一些患者则能延迟PGI2、血栓素和白三烯等的水解。因此，ALB能结合、携带和提供NO及花生四烯酸类物质，舒张血管和抑制血小板聚集；在这些物质产生过多时，可减少其*性效应而对组织器官起到保护作用。这些都是ALB调节内皮细胞功能和炎症反应的机制。
ALB的抗氧化机制有4个方面[1]。 ，最重要的是通过Cys-34巯基捕捉ROS和RNS自由基。ALB是细胞外拮抗氧化应激的主要防御成分，提供了约80%的细胞外巯基。Cys-34巯基处于还原状态的ALB分子称为还原型ALB或人巯基ALB（HMA），反之则称为氧化型ALB或非巯基ALB（NMA）。ALB的不可逆性氧化导致其功能丧失和迅速降解。因此，Cys-34是评估体循 化应激状态的良好指标。ALB还含有6个也可被氧化的甲硫氨酸残基。第二，ALB能调节细胞内的抗氧化系统，这是因为氧化型ALB在细胞内被分解后可提供丰富的含硫 酸，以利线粒体内主要抗氧化物质GSH的合成。第三，ALB能结合并灭活催化ROS形成的铜和铁等游离金属离子。第四，结合于ALB的胆红素分子能抑制脂质 化，具有直接抗氧化效应。
二、ALB对DLC和ACLF全身炎症反应的作用
（一）全身炎症反应与DLC及ACLF的进展相关
DLC的三大特点是多器官功能障碍、全身炎症反应，以及全身氧化应激增强[1]。这三者在DLC呈中等度（图2），而在ACLF则较重（图3）。肠道菌落改变、肠粘膜屏障损伤、上皮通透性增加以及肠道免疫功能下降可致肠道细菌产物或活菌易位，是DLC全身炎症反应产生的重要机制。各种原因的急性肝损伤也可引起全身炎症反应。
肝硬化时细菌易位、局部炎症和心血管功能失调之间存在密切关联（图2、图3）。细菌易位可活化肠道免疫系统，导致局部释放NO和其他血管舒张物质，引起肝硬化时特征性高动力循环，进而引起有效血容量不足，活化肾素-血管紧张素系统（RAS）、交感神经系统（SNS）和抗利尿激素（ADH），产生腹水。而SNS的活化又可改变肠道微生物群，损伤肠道免疫，形成恶性循环，促进心血管功能失调进展。DLC时还可出现进行性左心室功能损伤和心输出量下降，促进循环功能异常。
ACLF的特点是在肝硬化基础上发生急性器官衰竭，而器官衰竭的数量和程度与全身炎症反应的严重性直接相关。细菌感染和急性酒精中*等可引起全身炎症反应，加重肝损伤。ACLF发病机制复杂，包括心血管功能急性受损导致器官灌注严重不足，全身炎症反应导致器官微循环血流异常分布，以及与线粒体氧化应激相关的细胞功能障碍。
（二）ALB可缓解DLC和ACLF的全身炎症反应
ALB对肝硬化患者的治疗价值不仅与其扩张血浆容量有关，也与其调节固有免疫、氧化应激和全身及器官的炎症反应，并改善心脏和周围循环状态（包括左心室功能、心输出量及周围血管阻力）相关。
三、ALB治疗DLC的现代适应证
ALB于年12月首先被用来救治珍珠港事件后7名出现休克的严重烧伤的美国水兵。后来发现补充ALB可改善大多数肝硬化患者的低ALB血症、尿量及周围性水肿。但由于利尿剂（呋塞米和安体舒通）及LeVeen氏腹膜-腔脉分流器的应用，ALB长期并未列为肝硬化腹水患者的重要治疗手段[1]。直到0年代末期以后，其对DLC的治疗价值才逐渐得到重视。
目前应用ALB治疗DLC和ALCF的适应证主要有：
1.控制腹水和预防腹穿放腹水诱导的PICD7年Ginès等报告，腹穿大量放腹水（4ml/d）联合静滴ALB（8g/L），其肾损伤、低钠血症、肝性脑病的发生率显著低于利尿剂组。血浆肾素活性无显著改变，提示联合疗法对有效血容量影响不大，较利尿剂能更快更好地控制肝硬化腹水。年Titó等报告，一次性放完腹水并联用ALB是安全的。年Ginès和Arroyo等报告，腹膜-静脉分流术（PVS）在长期控制腹水方面的效果虽然优于腹穿联合静滴ALB，但并发症多，总住院时间和生存概率并无优势，这进一步支持腹穿联合ALB是治疗张力性腹水的良好选择。
若腹穿放腹水后不应用ALB，或以人工合成的血浆容量扩张剂替代ALB，则很多患者将出现肾素-血管紧张素系统（RAS）高度激活，发生腹穿诱导的循环功能障碍（PICD）；其机制是肝硬化时动脉舒张功能增强，而心功能缺乏相适应的代偿。PICD的发生率在未扩容治疗者高达70%，在以右旋糖酐或聚明胶肽治疗者高达37.8%。PICD不能自发逆转，与入院间隔缩短、肾衰竭发生率增加、生存概率降低等不良后果相关。一项涉及17个研究、例患者的荟萃分析显示，较之不扩容或使用扩容替代品或血管收缩剂，ALB可显著降低PICD发生率和病死率[5]。
2.预防与SBP相关的1型HRS感染可使肝硬化腹水患者血浆炎性细胞因子水平较无肝硬化患者高20多倍，从而加重原已存在的心血管和肾功能异常。SBP是1型HRS最常见的加重因素之一[1,6]。SBP伴1型HRS患者的自然病死率接近%。控制感染后仍有20%～40%的肝硬化伴SBP患者可发生1型HRS，其机制涉及动脉扩张、急性心功能不全及RAS和SNS的代偿性活化等[7]。确诊SBP时立即给予ALB1.5g/kg体重，第3天再给予ALB1.0g/kg体重，可预防心血管功能异常，并使1型HRS的发病率和住院病死率显著降低[8]。
3.治疗1型HRS对1型HRS多采用加压素类似物（VPA）和ALB联合治疗[1]。肝硬化患者内脏动脉扩张，而VPA可优先作用于内脏血管。Guevara等报告，应用鸟氨酸加压素（ornipressin），同时在第1天给予ALB1g/kg体重，续用ALB20～40g/d，可显著改善1型HRS患者的循环功能，快速抑制RAS和SNS，血清肌酐进行性复常，肾脏灌注和肾小球滤过率（GFR）改善。换用特利加压素（terlipressin）1～2mg，每4～6h一次，可获同样疗效，且可避免局部缺血。
联用特利加压素和ALB治疗HRS的主要结论有：（1）40%～65%患者的1型HRS可逆转，血清肌酐小于1.5mg/dl；不足20%的应答者在停止治疗后出现1型HRS复发，但再次治疗仍有效；（2）特利加压素持续滴注可改善应答率；（3）预测应答的因素包括基线血清肌酐＜5mg/dl，胆红素＜10mg/dl，以及初治3天内平均动脉压（MAP）升高幅度＞5mmHg；（4）HRS的逆转可改善生存率；（5）去甲肾上腺素与特利加压素同样有效；（6）若只给予特利加压素而不应用ALB，则1型HRS逆转率大大降低；（7）单用ALB可改善1型HRS；（8）伴有进展性细菌感染的患者，一旦确诊HRS，应及时治疗；（9）上述治疗方案不适用于2型HRS。
4.其他治疗指征长期间断应用ALB可降低肝性脑病的发生率。非SBP感染时给予ALB1.5g/kg体重，第3天再予ALB1.0g/kg体重，也可改善循环功能及1型HRS[6]。欧洲已越来越倾向于将肝硬化伴非SBP细菌感染也作为ALB的治疗指征[1]。
参考文献
ArroyoV,García-MartinezR,SalvatellaX.Humanserumalbumin,systemicinflammation,andcirrhosis.JHepatol,,61(2):-.
MoreauR,JalanR,GinèsP,etal.Acute-onchronicliverfailureisadistinctsyndromethatdevelopsinpatientswithacutede
