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医学界有幸邀请医院肝病科主任关玉娟教授和林丽花医生，对EASLILC大会上关于白蛋白在肝硬化防治中的研究进展做进一步解读。年第56届欧洲肝脏研究协会（EASL）年会——国际肝脏大会（ILC）于年6月23日-26日以网络会议形式召开，来自意大利博洛尼亚大学医学院JoneTrebicka教授分享了主题报告：howpatientsbenefitfromalbumin，同时，相关大会摘要也提及白蛋白在肝硬化低钠血症、脓毒血症低血压方面的应用研究，以下将结合研究进展，阐述白蛋白在肝硬化中除指南推荐适应征外的潜在获益。白蛋白在肝硬化合并非SBP感染方面的应用白蛋白输注对肝硬化合并非自发性腹膜炎（SBP）细菌感染的患者的肾功能和存活率的影响目前仍有待确定。Guevara等开展的一项单中心随机对照试验[1]，该研究纳入例因感染SBP以外的疾病住院的肝硬化患者，随机分为两组：白蛋白组（白蛋白联合抗生素；n=56）或对照组（单独使用抗生素；n=54）。主要终点是3个月的生存率。次要终点是对肾脏和循环功能的影响。结果显示，本研究两组的3个月生存率均较高，且差异较小，该研究者提出，样本量偏小可能影响白蛋白对生存率获益的结果。通过比较两组间血清肌酐和肾小球滤过率变化的差异，发现与白蛋白组患者相比，对照组患者第3天和第7天血清肌酐升高明显（图1），这提示白蛋白组患者肾功能得到改善。与对照组相比，白蛋白组1型肝肾综合征的发生率有降低的趋势。同时，白蛋白组患者的血浆肾素活性、血浆醛固酮和去甲肾上腺素浓度显著降低，血浆心钠素水平升高，这些发现提示循环功能的改善。两组的3个月生存率没有显著差异。图1：白蛋白组和对照组患者14天期间的血清肌酐和肾小球滤过率（MDRD）绝对值（左图）和自基线变化（右图）。Thevenot等开展的一项多中心随机对照研究[2]，该研究纳入例Child-Pugh＞8且合并非SBP相关脓毒症的肝硬化患者，随机分为白蛋白组（抗生素加白蛋白治疗；第1天1.5g/kg，第3天1g/kg；n=96）、对照组（单独使用抗生素；n=97）。主要终点为3个月肾衰竭发生率（肌酐增加＞50%或绝对值＞umol/L）。结果表明，白蛋白输注延迟了肾衰竭的发生时间（平均发病时间，29.0±21.8天vs11.7±9.1天，p=0.），但治疗后3个月肾衰竭率相似（14.3%vs13.5%，p=0.88)（图2）。亚组分析表明，在接受白蛋白输注的腹水患者中，1个月肾衰竭患者的比例下降（5.4%vs15.1%，p=0.），但两组之间没有显著差异。同样，在接受白蛋白治疗的严重脓毒症患者中，1个月肾功能衰竭的比例明显较低（0%vs43.6%，p=0.）。图2：白蛋白组和对照组的存活率。白蛋白组和对照组的无肾功能衰竭存活率（A）和总存活率（B）。以上两篇研究评估了白蛋白在非SBP感染的治疗作用，虽然未观察到明显的生存率差异，但均发现其对肾功能改善较常规治疗有优势，未来需要进一步研究，确定白蛋白在非SBP感染中获益较大的亚组人群。
白蛋白在肝硬化合并高容量性低钠血症方面的应用肝硬化合并高容量性低钠血症是预后不良的标志。目前主要治疗方法有液体限制、纠正低钾血症和停用利尿剂、高渗盐水、托伐普坦等，但往往治疗效果不佳[3]。Caraceni等人在2年发表于Lancet的ANSWER研究[4]，为一项非盈利、多中心、随机、开放标签试验，纳入对象为因肝硬化、非难治性腹水应用利尿剂的例患者，随机分为接受标准药物治疗（standardmedicaltreatment，SMT）组或SMT加白蛋白组（初始剂量为每周两次，每次40g，共2周，随后每周40g）治疗18个月，旨在观察长期白蛋白输注对肝硬化合并腹水患者的生存率及并发症的改善。结果表明，长期白蛋白输注可改善低钠血症[HR=0.51，95%CI（0.40–0.67），p＜0.]（图3）。图3：SMT+白蛋白组低钠血症发生率下降。年发表在《新英格兰杂志》上的一篇大型多中心随机试验（ATTIRE试验）中[5-6]，纳入例失代偿期肝硬化住院患者，分为白蛋白输注组（输注目标：使血清白蛋白浓度＞30g/L）和标准治疗组[白蛋白仅在SBP、肝肾综合征（HRS）或大量腹腔抽液后输注]。主要观察终点为治疗后3至15天内的新发感染、肾功能障碍不全或死亡的发生。其中亚组分析探究了白蛋白对患者低钠血症的作用。结果提示，基线有名患者合并低钠血症（Na+＜mmol/L），白蛋白组第5天血清钠平均上升1.77mmol/L（95%CI：1.04-2.51，p0.0），这在低钠血症患者中更明显（平均上升2.84mmol/L，95%CI：1.10-4.57vs1.46mmol/L，95%CI：0.67-2.25），证明白蛋白提高失代偿期肝硬化低钠血症患者的血清钠水平，然而短期预后无显著差异。上述研究表明，白蛋白输注均可改善低钠血症，但是否具有临床预后相关的获益，仍需进一步的研究。白蛋白在肝硬化合并脓毒症方面的应用脓毒症和脓毒性休克是肝硬化患者住院和死亡的常见原因[7]。白蛋白除了具有胶体作用外，还具有多种生物学特性。这些特性使白蛋白可能在肝硬化脓毒症中具有治疗作用[8]。Philips等开展了一项单中心、开放标签、随机试验[9]，纳入名肝硬化合并脓毒症且低血压的患者，分别接受5%白蛋白溶液（ml，15-30min输注，50ml/h维持）或生理盐水（30ml/kg，15-30min输注，ml/h维持）治疗。主要终点为3小时后低血压的逆转（平均动脉压≥65mmHg）。结果显示，在1小时与3小时结束时，接受5%白蛋白的患者低血压的逆转率均高于对照组（1小时：25.3%vs11.7%，p=0.03；3小时：11.7%vs3.2%，p=0.)（图4）。同时，白蛋白组表现出持续的心率下降及高乳酸血症的改善（p＜0.）。一周后，白蛋白组患者的生存率高于对照组（43.5%vs38.3%，p=0.03)（图5）。表明在肝硬化患者中，5%人白蛋白可安全有效地改善脓毒症低血压，改善肝硬化脓毒症患者的全身血流动力学、组织灌注，提高院内短期生存率。图4：白蛋白组与对照组的平均动脉压逆转率。图5：肝硬化脓毒症低血压患者接受生理盐水与人血白蛋白治疗的生存分析。而在年EASL大会上，其中一篇文章摘要介绍20%白蛋白对比平衡晶体液在肝硬化脓毒症低血压中的作用差异[10]。该研究纳入例肝硬化脓毒症患者，分为白蛋白组（白蛋白0.5-1g/kg，输注3h）和平衡晶体液组（30ml/kg，输注3h），结果发现，虽然白蛋白对高乳酸血症改善有帮助，但两组之间在3h低血压逆转率、28天死亡率、ICU住院时长等方面均无显著差异。基于目前数据，未来将进一步探究肝硬化患者能否从不同浓度人血白蛋白获益。总结众所周知白蛋白在肝硬化患者治疗中起着重要作用。最近研究表明，白蛋白可能对肝硬化非SBP的感染、低钠血症以及脓毒血症方面有潜在益处，然而仍存在争议。我们需要更好的试验设计来确定白蛋白治疗的肝硬化人群以更好地指导白蛋白在肝硬化中的临床应用。审批编号：VV-MEDMAT-获批时间：年8月参考文献：
1.BernardiM,AngeliP,ClariaJ,etal.Albumininde推荐文章
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