一、HCV的病毒学特征
丙型肝炎病毒（HCV）属于单股正链RNA病毒，具有类脂包膜，呈球形颗粒，直径55nm，去包膜以后为33nm。整个核衣壳内有全长约个核苷酸的基因组。HCV对一般的消毒剂敏感，氯仿（10％～20％，v/v）、甲醛（1：）6h、高压蒸汽℃5min或60℃10个小时均可使丙型肝炎病毒灭活。
二、HCV的流行病学
HCV的普通人群患病率一般来自献血员。未经筛查的输血、药物乱用、院内交叉感染、母婴传播、性伴侣等均为HCV感染的危险因素。目前全世界大约有1.7亿丙肝病毒感染的患者，我国占3.2%，且主要以基因1型为主，如（ppt8）图表所示。急性感染丙肝病毒的患者，大约有25%能够痊愈，75%的患者转换为慢性丙肝病毒感染。20%的慢性丙肝病毒感染患者可以发展为肝硬化，继而发展为肝衰竭、肝癌，甚至死亡。（ppt9）图表显示的是丙型肝炎基因分型的命名。
三、HCV的病毒学检查
对于丙型肝炎病毒的病毒学检查包括抗-HCV、HCV核酸和HCV基因型的检测，其中HCVRNA基因分型有助于判定治疗的难易程度，以及制定抗病毒治疗的个体化方案。
（一）抗-HCV。抗-HCV的检测方法有酶免疫测定和充足免疫应激实验测定方法。抗-HCV阳性是HCV感染的标志，但无法区分现症或既往感染。对于抗-HCV阳性结果需进一步确认，一些透析患者、免疫功能缺陷患者以及自身免疫性疾病患者可出现抗-HCV假阳性，对于抗-HCV假阳性患者，HCVRNA的检测有助于确诊。
（二）HCVRNA。HCVRNA的检测有定性检测和定量检测。定性检测可以确定为现症感染，病毒活动性复制；定量的检测可以确定病毒的滴度，对抗病毒治疗的疗效进行监测和预测。对于暴露丙肝病毒1-3周以后检测阳性，应重复检查，一次检测阴性不能完全排除HCV感染。
四、慢性丙型肝炎的诊断
患者抗-HCV抗体阳性与HCVRNA阳性，持续6个月以上，可诊断为慢性丙型肝炎。如果抗-HCV检测阴性，可以排除丙肝的感染。HCVRNA的检测，如果是阳性，需要进一步检测其基因型，以确定个体化的抗病毒治疗方案。
五、慢性丙型肝炎的治疗
HCV治疗的首要的目标是清除病毒，即达到持续病毒应答(sustainedvirologicalresponse,SVR),从而阻断肝炎的进一步的发展和肝纤维化的发展。抗病毒治疗停药后6个月，HCVRNA检测不出来，即定义为SVR。次要的目标是减少肝纤维化、肝硬化的进展，预防肝硬化失代偿的发生，进而来预防肝细胞、肝癌的发生。（ppt12）图表显示的是HCV治疗的进展情况，从图中可以看到，从年发现HCV基因组以来，经过探索逐步将长效的干扰素α2a/2b联合利巴韦林定为HCV治疗的标准方案，进而根据病人应答的治疗情况进一步调整方案，目前一些新的抗病毒治疗小分子化合物的研发，比如现已上市的蛋白酶抑制剂等，为今后HCV的治疗提供了更多的选择。
（一）Peg-IFN/RBV的标准治疗方案。目前，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林仍然是丙肝抗病毒治疗的标准治疗方案。目前治疗HCV获批的药物，主要有普通的干扰素、聚乙二醇干扰素α2a/2b和利巴韦林。
1.影响Peg-IFN/RBV联合治疗疗效的因素。如（ppt14）图片所示，影响HCV感染患者Peg-IFN/RBV联合治疗疗效的因素主要与HCV的基因型、病毒载量以及是否有重叠感染有关，另外治疗疗效与患者的依从性以及患者的感染时间和患者本身的身体状况也具有一定的关系。
2.干扰素治疗的禁忌证。干扰素治疗的禁忌证分为绝对的禁忌证和相对禁忌证。绝对禁忌证是指绝对不能用干扰素的合并症，比如正在妊娠或者准备妊娠的患者、有精神病史的患者、未经控制自身免疫性疾病的患者、失代偿期的丙肝肝硬化患者以及恶性肿瘤患者等；相对禁忌证是指经相关科室会诊之后，在病情稳定的情况下可以使用干扰素治疗，如甲状腺疾病、银屑病、糖尿病、高血压等。在抗病毒治疗之前，一定要充分告知患者治疗的利弊，告知病人在治疗过程中可能出现的一系列的不良反应，在知情同意的情况下给予抗病毒治疗。
3.治疗的周期。对大多数患者而言，48周和24周分别是G1和G2/3病人的合理疗程。如（ppt18）图表所示，标准治疗方案下，G1型慢性丙肝患者治疗48周后的SVR为52%，G2/3型患者治疗24周后的SVR为84%。
（二）RGT个体化治疗策略。在治疗过程中根据患者的病毒学应答的情况，对治疗方案做出系统化的评价和管理，并进一步指导治疗即为应答指导的治疗（ResponseGuideTherapy，RGT）。
1.基因1型患者RGT治疗。如（ppt20）图表所示，在抗病毒治疗之前，确定患者HCV基因型为1型。联合干扰素和利巴韦林治疗后检测HCVRNA：
（1）如果在第4周检测HCVRNA为阴性、病毒载量低，干扰素联合利巴韦林治疗24周；如果是高病毒载量，标准的治疗要达到48周。
（2）如果在第4周检测HCVRNA为阳性，要继续抗病毒治疗。在抗病毒治疗的第12周检测HCVRNA，如果第12周检测为阴性，则联合治疗48周即可。
（3）如果在第12周检测HCVRNA阳性，但是下降大于2log10，第24周时继续检测HCVRNA，如果第24周HCVRNA为阴性，总的联合抗病毒治疗要达到72周。停药以后才能防止HCV的复发。
（4）如果在第12周检测HCVRNA阳性，而且比既往下降小于2log10，到第24周时HCVRNA仍为阳性，24周以后应根据情况停止治疗。
2.基因2/3型患者RGT治疗。如（ppt21）图表所示，在抗病毒治疗之前，确定患者HCV基因型为2/3型。同基因1型患者，在联合干扰素和利巴韦林治疗后检测HCVRNA：
（1）如果在第4周检测HCVRNA为阴性、病毒载量低，在第12周或第16周的时可以停药，但是一般应尽量的再延长疗程到24周。
（2）如果在第4周检测HCVRNA为阳性，要继续抗病毒治疗，在第12周继续检测HCVRNA，如果第12周检测为阴性，则需要联合治疗48周。
（3）如果在第12周检测HCVRNA阳性，但是下降大于2log10，此后转阴的话，这样的患者要联合治疗达到48周。
（4）如果在第12周检测HCVRNA阳性，而且比既往下降小于2log10，这种患者在12周到24周左右根据情况停止治疗。
在RGT个体化抗病毒治疗的过程中，要进行动态的监测病毒载量，尤其在第4、12、24周，以决定整个抗病毒治疗的疗程。同时要密切监测一些生化指标，包括免疫学指标、甲状腺功能、胰岛素的抵抗等，对疗效进行评价，注意不良事件的发生。所以，抗病毒治疗后的第4、12、24、48、72、96周是最关键的节点。要随时监测病情的变化，并且在治疗后要定期的随访。
（三）未来中国丙肝治疗方案的发展趋势-三联方案。目前来看，干扰素联合利巴韦林的抗病毒治疗，SVR率已经显著的提高，但仍然面临着很多的挑战，全球60%的慢性丙肝感染的患者为基因1型，但基因1型在48周联合抗病毒治疗以后，低病毒载量的患者65%达到SVR，高病毒载量只有47%达到SVR；而对于基因2/3型，经过28周的标准的联合抗病毒治疗以后,低病毒载量79%获得SVR，高病毒载量的患者只有67%获得SVR。所以在未来的丙肝治疗方案中，一些三联的治疗方案为一些难得性的患者带来了一些福音。难治性丙型肝炎包括治疗后复发或者无应答，高病毒载量，或者合并甲状腺功能紊乱、糖尿病、胰岛素抵抗以及自身免疫性疾病的患者。对于难治性丙型肝炎的患者，一是给现有的治疗方案优化治疗，二是研发新药，或者研究影响疗效的机制，在临床观察疗效，建立个体化的治疗方案。对于难治性丙型肝炎，今后的治疗策略如（ppt27）图表所示，倾向于在干扰素、利巴韦林联合治疗的基础上，加上直接的抗病毒药物（DAA）。（ppt28）图表显示的是临床上正在研发的DAA药物，其中Telaprevir和boceprevir已经于年在美国FDA和欧洲EMA获得了批准。
1.合并难治性因素的初治患者。可酌情增加剂量或延长疗程（包括干扰素和利巴韦林），或在标准治疗中增加直接抗病毒药物。三联方案可以显著提高持续病毒学应答（SVR）率，提高耐药屏障，将耐药突变形成几率降至最低。
2.既往治疗无效患者。采用派罗欣+RBV+Telaprevir治疗既往治疗无效患者具有最高的SVR率；治疗期间发生不良反应导致停药的比例最低；采用Boceprevir联合派罗欣/RBV三联治疗基因1型既往治疗无效患者能够取得良好疗效。
3.透析合并丙肝的患者。（ppt34）图表显示的是丙肝合并慢性肾脏病透析患者的治疗方案，从推荐的治疗方案可见，干扰素治疗透析合并丙肝的患者总体上是安全的，但鉴于此类患者的特殊性，需密切监测不良反应，其监测周期应短于普通患者。
在整个丙肝患者抗病毒治疗期间，要根据病人的情况，适当的降低剂量，或者根据病人的不良反应、生化学指标调整剂量，提高病人的耐受程度，避免或者最大程度的降低患者抗病毒治疗的脱落率，使更多的患者获益。
六、慢性丙型肝炎治疗的不良反应
（一）不良反应。在整个的抗病毒治疗期间要密切监测患者的不良反应，干扰素和利巴韦林常见的抗病毒治疗的不良反应有以下几种。
1.常见不良反应。包括流感样综合征，外周血白细胞降低，溶血性贫血、失眠、轻度皮疹、脱发等。
2.少见不良反应。包括ALT进行性升高或出现黄疸、抑郁等精神异常、诱导自身抗体的产生、癫痫、甲状腺功能异常(新出现或原有加重)、间质性肺炎和心律失常、视力听觉下降等。
3.严重不良反应。当患者出现肝功能失代偿的临床体征/症状，发生癌变或者尿妊娠试验阳性等不良事件时应提前退出研究。
（二）干扰素不良反应的处理建议。IFN对血液系统的不良反应绝大多数是一过性的骨髓抑制，是可逆性的。对干扰素治疗中发生外周血改变的患者，中性粒细胞明显降低者，给予对症处理，亦可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。虽然血小板减少症有可能会增加自发性出血的频率，但是派罗欣治疗很少出现严重的血小板减少症。
1.治疗后患者外周血白细胞总数≤1.5×/L、或中性粒细胞计数≤0.75×/L、或血小板计数≤50×/L，应下调聚乙二醇干扰素剂量继续治疗，或延长注射间隔时间，并加强监测。如外周血白细胞总数≤1.0×/L、或中性粒细胞计数≤0.5×/L、或血小板计数≤2.5×/L，应当暂停使用，待以上指标回升后再从小剂量开始治疗。
2.在中性粒细胞减少的患者中，通常为轻度减少，无需减少IFN剂量，绝大多数患者经对症处理后，都能坚持全量治疗。即使出现不良反应，也应在严密监测下减量继续治疗，避免轻易停药。
七、总结
慢性丙型肝炎的治疗，二十年来已经取得了显著的改善。目前的标准治疗是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林。在治疗过程中，根据患者的应答的情况，患者的不良反应，以及血常规的检测，作出个体化的治疗方案，使得SVR率（治愈率）有了明显的提高，但对于难治性肝炎的患者仍然有许多问题嗜待解决，三联治疗可能会解决目前的一些问题，但也会带来费用增加和不良反应等新的挑战。
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