版《原发性肝癌诊疗规范》强调中晚期肝癌当以局部联合系统的综合治疗为主，ⅡB期~ⅢB期是系统治疗药物的适应证范围。此病例为ⅡB期肝癌患者首次经导管动脉栓塞化疗（TACE）治疗后即联合索拉非尼进行全身治疗，持续有效控制局部病灶，截止目前共做4次TACE，显著延长介入间隔时间，保护患者肝功能，保留了后线治疗机会；当一线治疗疾病进展时及时换用二线靶向药瑞戈非尼，全程管理为患者带来持续生存获益。
病例介绍余海波教授，医学博士，主任医师郑州大学，河南大学硕士研究生导师河南省卫生科技创新型人才知名中青医院外科教研医院外科住院医师规范化培训基地教学主任郑州大学医学院外科学教研室副主任河南省医师协会肝胆外科专业委员会委员医院学会胰腺疾病专业委员会微创胰腺学医院学会加速康复外科专业委员会肝脏外科学组委员河南省抗癌协会肿瘤营养学专业委员会委员河南省医师协会首届加速康复外科专业委员会委员河南省数字图形图像学会 届人工智能普外科专业委员会委员河南省医师协会胰腺外科专业委员会委员河南省医师协会脾脏与门静脉高压外科专业委员会常务委员河南省医师协会肝胆外科专业委员会青年委员会副主任委员获河南省医学科技进步一等奖2次，河南省科学进步三等奖1次发表文章50余篇，其中SCI收录18篇，主持和参与国家、省、厅级科技攻关项目13项
基本信息
患者女性，72岁，于年10月24日主因“复查发现AFP升高1天”入院。既往乙肝病史5年，恩替卡韦治疗，5年前行脾切除术。入院查AFPng/ml（参考值0~8.78ng/ml）；乙肝大三阳；HBV-DNA正常。腹部MRI显示：肝尾叶、左叶、右叶异常信号结节影（图1）。
图1.年10月24日，腹部核磁肝尾叶、左叶、右叶异常信号结节影
诊断：1.肝癌，Ⅱb期，Child-Pugh分级A。2.乙肝肝炎后肝硬化失代偿期。3.脾切断流术后。
年10月30日行肝动脉造影＋TACE（图2）。同时联合索拉非尼靶向治疗。口服阿德福韦酯抗病*治疗。
图2.年10月TACE治疗前后肝动脉图像
局部复发——再次TACE控制局部
患者于年12月18日复查发现肝右叶下段强化结节，尾叶级肝左叶团块无明显强化（图3）。AFP.60ng/ml；白蛋白43.5g/L，TBIL13.9mmol/L。结合患者CT和MRI结果，于年10月30日行肝动脉造影栓塞化疗，术后服用索拉非尼。TACE术后，肿瘤明显退缩，甲胎蛋白明显降低，但肿瘤仍有部分活性，于年12月21日再次行肝动脉化疗栓塞术，同时继续索拉非尼治疗。年2月复查肝内多发团块状、结节状异常信号影均未见明显强化。AFP：.20ng/ml；白蛋白47.9g／L，TBIL5.9mmol/L。疾病控制良好，继续索拉非尼治疗。
年5月复查肝内多发团块状、结节状异常信号影均未见明显强化。胸部CT平扫未见明显异常。AFP.4ng/ml；白蛋白41.8g／L，TBIL4.3mmol/L。疾病控制良好，继续索拉非尼治疗。
图3.年12月18日复查发现肝右叶下段强化结节，尾叶级肝左叶团块无明显强化
疾病进展——更换瑞戈非尼治疗
年8月2日腹部核磁显示肝内多发异常强化影，较年2月16日片增多（图4），复发可能，建议结合临床动态观察。AFP.00ng/ml；白蛋白36.1g/L，TBIL9.0mmol/L。患者肿瘤部分可见活性，较前增大，甲胎蛋白升高，建议患者再次介入治疗，患者因个人原因，要求延后1个月再次介入，继续联合索拉非尼治疗。
年9月20日，胸部CT平扫未见明显异常。AFP：.00ng/ml。肿瘤进展明确（图4），考虑索拉非尼耐药，再次行肝动脉化疗栓塞术，同时更换二线靶向药物瑞戈非尼继续治疗。
年4月复查AFP.00ng/ml，白蛋白42.9g/L，TBIL8.2mmol/L。核磁显示残存肿瘤仍有活性，再次TACE治疗继续口服瑞戈非尼治疗。随访至今，患者一般状态良好，无明显不良主诉。AFP持续降低。
图4.年8月2日（左图）和9月20日（右图）腹部核磁显示肝内多发异常强化影较前明显增多，肿瘤进展
病例点评李德宇教授，主任医师医院普外科主任，肝胆胰腺外科主任中华医学会外科分会肝脏学组委员中国医师协会外科学分会肝脏外科医师委员会常委中国医师协会中国腹腔镜肝切除发展与推广专家委员会常委国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰外科ERAS专业委员会副主任委员国际肝胆胰学会中国分会转移性肝癌专家委员会常委国际肝胆胰协会中国分会胆道肿瘤专业委员医院协会消化外科专家委员会常委中国抗癌协会腔镜与机器人外科专家委员会常委中国医药教育学会肝胆胰外科专家委员会常委河南省医师协会肝胆外科分会主任委员河南省数字图形图像学会人工智能普外科学会主任委员
专家点评
患者乙肝、肝硬化、脾切除术后5年，术后随访AFP明显升高发现肝多发占位，病灶超过4个且多叶、多段分布。根据《原发性肝癌诊疗规范（年版）》[1]，Ⅱb期患者建议TACE、手术切除、系统治疗。患者肝内转移明显，手术难以达到根治性切除，因此 TACE治疗。系统评价显示TACE可以显著提高肝癌患者OS[2]。TACE以减轻局部肿瘤负荷为主，而靶向药物索拉非尼的联合可以有效降低术后复发，延缓肿瘤进展。本例患者索拉非尼治疗后无进展生存期（PFS）约11个月。
随访过程中AFP的增高与病情的进展体现了较好的一致性。当AFP再次ng/ml时，肝部病灶再次显示出活性，疾病进展。AFP动态改变有助于肝癌病情监控。再次进展后患者由于个人原因延迟治疗，导致AFP短期内显著增高。更换二线瑞戈非尼并联合TACE局部减小肿瘤负荷后，病情得到控制，并随访至今，目前PFS2已超过9个月。
索拉非尼进展后肝癌，NCCN指南[3]及CSCO指南[4]均以Ⅰ类推荐二线换用瑞戈非尼。瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，可以作用于RAF、KIT、RET、PDGFR、VEGFR1~3、TIE2和CSF1R等靶点，通过抗肿瘤血管生成、抗肿瘤细胞增殖、抗肿瘤转移及抗免疫逃逸多维度治疗肿瘤。RESORCE研究[5]奠定了瑞戈非尼在肝癌治疗中的地位。这是一项国际、多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床试验。共入组例肝癌患者（约1/3的病例来自我国），均为能耐受索拉非尼且索拉非尼治疗后进展者，肝功能Child-PughA级。按照2∶1比例随机将患者分配进瑞戈非尼组（mg/d，n=）或安慰剂组（n=）。研究的主要终点总生存期（OS）瑞戈非尼组为10.6个月，较对照组延长2.8个月，死亡风险显著降低37%。回归分析显示，瑞戈非尼对肝细胞癌患者的治疗益处独立于基线AFP水平，且安全性良好。年4月FDA批准瑞戈非尼用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。由于我国患者亚组分析数据与总体结果保持一致，年12月12日，前国家食品药品监督管理总局（CFDA）也批准了该适应证。
TACE局部减轻瘤体负荷，靶向药物控制全身，减少复发及转移风险。双剑合璧，为肝癌患者带来更大生存获益。
参考文献[1]原发性肝癌诊疗规范（年版）.
[2]LencioniR,deBaereT,SoulenMC,etal.Lipiodoltransarterialchemoembolizationforhepatocellularcarcinoma:Asystematicreviewofefficacyandsafetydata.Hepatology,,64(1):-16.
[3]NCCN肝胆肿瘤临床实践指南（.V2）.
[4]中国临床肿瘤学会.中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（.V1）.
[5]BruixJ,QinSK,PhilippeM,etal.Regorafenibforpatientswithhepatocellularcarcinomawhoprogressedonsorafenibtreatment(RESORCE):arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial[J].Lancet,,():56-66.
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