文章来源
中华肝脏病杂志，.28（12）：-
作者：韦丽李虎胡鹏
DOI:10./cma.j.cn-1020-
摘要
乙型肝炎病毒（HBV）感染是我国慢性肝炎常见的病因之一，积极的抗病毒治疗可有效地降低失代偿期肝硬化、肝衰竭和肝癌等终末期肝病的发生风险。目前国际和国内慢性乙型肝炎防治指南，对丙氨酸转氨酶（ALT）正常的慢性HBV感染者均建议定期随访。但研究显示出有相当高比例（25.4%～88.9%）的慢性HBV感染者，虽然ALT水平始终正常，但肝脏组织学显示已存在明显的炎症、纤维化（G≥2和/或S≥2），甚至出现肝硬化和肝癌。ALT正常的慢性HBV感染者中疾病进展的过程较为隐匿，现对其过程中的相关危险因素进行介绍。
乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染是世界范围内的一个重大公共卫生问题。我国慢性HBV感染者的绝对数量在万左右，是世界上HBV感染负担最大的国家。目前我国要实现WHO全球卫生部门战略——年将病毒性肝炎的发病率减少90%、病毒性肝炎相关死亡率减少65%的目标仍然面临巨大挑战[1]。抗病毒治疗的目标是最大限度地抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间，部分患者还可实现临床治愈。但由于患者肝细胞核内cccDNA（covalentclosecircleDNA，cccDNA）未被清除，仍存在发生HCC的风险[2-3]。
各指南中对慢性乙型病毒性肝炎患者的抗病毒治疗适应证稍有差异，反映肝功能的生物化学指标：丙氨酸转氨酶（alanineaminotransferase，ALT）的正常值上限（upperlimitsofnormal，ULN）定义也存在差异。ALT≤ULN通常认为是肝功能正常。对于有肝硬化客观依据的患者，不论ALT水平和HBeAg状态，只要HBVDNA可检测，均建议进行抗病毒治疗[2，4-5]。年版我国《慢性乙型肝炎防治指南》[2]（以下简称中国指南）建议肝脏存在显著炎症和/或纤维化，即Scheuer评分系统G≥2和/或S≥2的ALT正常HBVDNA阳性的慢性乙型肝炎应考虑抗病毒治疗。年欧洲肝病研究协会（EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver，EASL）[4]指南中高水平病毒载量，ALT持续正常的患者中肝脏轻微或者无炎症坏死或无纤维化；若年龄超过30岁，或有肝硬化肝癌家族史，则可予以治疗。年美国肝病研究学会（AmericanAssociationFortheStudyofLiverDiseases，AASLD）指南[5]中建议ALT正常的慢性HBV感染者应评估组织学病变严重程度，特别注意年幼时感染，感染时间较长，年龄大于40岁者应进行肝活组织学检查评估肝组织学情况。年亚太肝病研究协会（Asia-PacificSocietyofLiverDiseases，APASL）[6]指南中ALT正常高水平病毒载量的慢性HBV感染者通过非侵入性方法提示明显纤维化，若ALT持续升高，年龄大于35岁，或者存在家族性HCC或肝硬化应评估组织学情况。
一、ALT正常的慢性HBV感染者人群的特点
ALT正常的慢性HBV感染者存在不同程度的炎症及纤维化（G≥2和/或S≥2），多项研究中显示大部分ALT正常的慢性HBV感染者中存在不同程度的肝脏炎症和纤维化，甚至出现肝硬化。周旋等[7]研究中发现ALT正常HBV感染者中，有88.9%的患者存在明显炎症，55.26%的患者存在明显纤维化。Gui等[8]对例ALT持续正常的HBV感染者研究发现，25.4%有明显的坏死性炎症和/或纤维化，8.4%有肝硬化。Gobel等[9]的研究中27%的患者存在明显炎症，36%存在明显纤维化，18%存在肝硬化。免疫耐受期通常认为是疾病早期阶段，无或轻微肝组织病变，但部分研究显示免疫耐受期的患者中5.6%～54.4%的患者存在明显炎症，20.9%～55.3%的患者存在明显纤维化[9-11]。
（一）ALT正常的慢性HBV感染者存在发生肝癌的风险
中国指南中ALT正常的慢性HBV感染者在HBV感染自然史中常包括慢性HBV携带状态（免疫耐受期），非活动性HBsAg携带状态（免疫控制期）。来自韩国的一项历史性队列研究显示，未接受治疗的免疫耐受组和接受抗病毒治疗的免疫活动组的10年HCC累计发生率分别为12.7%对比6.1%，病死/移植累积发生率分别为9.7%对比3.4%[12]。ALT正常或轻度升高的未经治疗的高病毒载量HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，与治疗的免疫活动组相比，显示出明显更高的HCC风险（危险比1.76，P=0.05）和病死/移植（危险比2.14，P=0.03）[13]。也有研究显示在ALT正常HBeAg阳性未经治疗的HBVDNA持续升高的慢性HBV感染者中，5年和9年的累积HCC风险分别为1.1%和1.9%；非活动HBsAg携带状态5年和9年的累积HCC风险分别为0和1.2%[14]。
（二）ALT正常的慢性HBV感染者疾病进展过程的影响因素
1.病毒水平：慢性HBV感染是一个动态过程，反映了HBV复制与宿主免疫应答之间的平衡，病程中出现症状常与宿主免疫系统对HBV复制的抑制强度相关[6]。多项研究显示出HBVDNA复制与远期肝硬化、肝癌的发生风险显著相关。中国台湾地区开展的一项基于社区人群的前瞻性队列研究显示，血清HBVDNA水平升高（≥10?拷贝/ml或IU/ml）与HCC进展高度相关[15]；肝硬化的累积发病率随着HBVDNA水平的增加而升高，HBVDNA低于拷贝/ml和高于10?拷贝/ml的HCC累积发病率由4.5%增加至36.2%[16]；REVEAL研究显示慢性HBV感染患者基线高HBVDNA与肝硬化和HCC风险增加相关[17]。韩国的历史性队列研究中显示，不论HBeAg状态，未治疗的高病毒水平的慢性乙型肝炎患者均显示出更高的HCC发生风险[13-14]。在ALT正常HBeAg阳性患者中病毒水平（2×10?～10?IU/ml）的慢性乙型肝炎患者中也有较高的HCC发生率（6.7%）[15]。
2.年龄、HBeAg状态：慢性HBV感染通常存在明确的疾病阶段，大多数慢性乙型肝炎患者出现HBeAg清除伴或不伴抗-HBe形成，可出现疾病进展终止[6]，这与年龄显著相关[4]。年龄与显著组织学改变独立相关[11]。中国和EASL指南推荐治疗年龄为30岁[2，4]；AASLD指南推荐治疗年龄为40岁[5]；APASL指南推荐治疗年龄为35岁[6]。30岁以前自发性HBeAg血清转化的患者与40岁之后自发性HBeAg血清转化的患者相比预后良好，随访15年的肝硬化累积发病率分别为3.7%对比42.9%，HCC的累计发生率分别为2.1%对比7.7%[18]。年龄增长（35岁）和HBeAg持续存在可显著增加晚期纤维化的发生风险[19]。台湾REVEAL研究[18]及韩国Kim等[13]的研究中均显示年龄增加与发生HCC的风险显著相关。提示年龄较大、病毒载量较高且ALT水平正常的HBeAg阳性患者，需要确定纤维化程度并及时进行治疗，但详细评估的截止年龄还不明确[20]。
3.ALT水平、性别、肝硬化/HCC家族史：ALT在反应肝纤维化时并不是一个完美的指标。一项大规模的组织学研究显示ALT升高与慢性乙型肝炎显著纤维化之间缺乏联系[21]，但也有研究显示ALT正常的慢性乙型肝炎感染者中ALT水平与肝纤维化程度相关[20]。一项纳入了例慢性乙型肝炎感染患者的中国研究发现，与ALT0.5×ULN的患者相比，0.5～1×ULN和1~2×ULN的患者发生肝硬化、HCC的风险增加[22]。台湾REVEAL研究[18]及韩国Kim等[13]研究中显示，男性、ALT增加与发生肝硬化和HCC的风险增加显著相关。中国[2]、EASL[4]和APASL[6]指南中强调肝硬化肝癌家族史的重要性，但有学者认为根据患者自报数据的癌症家族史可能容易产生回忆偏倚，并且HCC家族史受到出生顺序的影响会产生偏差[23]。
4.合并代谢综合征/非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)/糖尿病等代谢性疾病：肝炎病毒、宿主和环境之间的相互作用影响肝脏疾病的发生发展。近年来，人群中代谢综合征（如肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病等）的患病率不断上升，非酒精性脂肪肝病(nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD)的发病率在全球范围内逐步上升，主要通过加速肝纤维化的进展，从而改变疾病的病程；存在脂肪变性的慢性乙型肝炎患者发生肝纤维化、肝硬化和肝癌的风险增加[24-25]。一项对台湾40～65岁男性慢性HBV感染者平均随访时间19年的研究发现，具有3个或3个以上高代谢危险因素的患者发生HCC的风险明显高于低代谢危险因素的患者(10年累积发病率，13.60%对比4.83%）[26]。也有研究提示乙型肝炎肝硬化患者存在一定程度的胰岛素抵抗和糖代谢异常[27]。慢性乙型肝炎患者中可以同时存在脂肪变性，其脂肪变性与宿主相关，而与病毒水平及纤维化的严重程度无关[28]。肝纤维化在HBV感染-NAFLD的患者中是一个共同的病理过程,对于病毒性肝炎和并发代谢性疾病的患者，需要进行综合全面的治疗[29]。
综上所述，ALT正常的慢性HBV感染者中高龄、HBeAg状态转换年龄晚、高病毒水平、高ALT水平、高代谢状态、有家族史，提示进展为肝硬化、肝癌风险较大。因此在制定抗病毒治疗策略时，应综合分析相关危险因素，选择适当的治疗时间及方案，延缓疾病进展，降低远期肝硬化肝癌发生率。
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