作者：张婷婷杨文卓
作者单位：上海医院，同济大学医学院，同济大学
本位发表于《肝脏》第20卷第2期年2月28日版“综述”
血栓形成是肝硬化失代偿期并发症之一，是肝硬化疾病进展的危险因素[1]。日本的一项针对普通人群的大型尸检显示肝硬化患者中，门静脉血栓的发病率可达6.%[2]。血栓形成病因复杂，常见的有凝血功能障碍、各类炎症、手术后等，且因发病隐匿，临床症状不典型，易误诊及延误治疗时间造成严重后果。
有研究显示在急或慢性肝衰竭的动物试验中应用抗凝治疗可以延缓肝病进展[3-5]，近期一项随机对照试验也显示肝硬化代偿期患者预防性应用低分子肝素（Low-Molecular-Weight-Heparin，LMWH）进行抗凝治疗可延缓肝硬化病程进展[6]。因此对合并血栓风险的肝硬化患者进行抗凝干预治疗进而控制肝硬化病程进展是可行的。
积极预防及治疗血栓形成，争取在病程发展到失代偿期前得到合理治疗，可以使肝硬化患者的生存时间得到延长。下面我们对肝硬化时血栓形成类型及治疗药物的选择做一综述。
一、血栓形成的类型及治疗
血栓形成可分为门静脉血栓、静脉血栓、动脉血栓，其形成机理各不相同，且目前常见预防或治疗手段也有差异。
（一）门静脉血栓
1.门静脉血栓形成
门静脉血栓形成(portalveinthrombosis，PVT)是肝硬化失代偿期严重并发症之一，是指发生在门静脉系统，包括门静脉主干及其分支、肠系膜上、下静脉和脾静脉的深部血管阻塞性疾病。在肝硬化患者中发病率为10-25%。PVT进展可累及肠系膜静脉或脾静脉系统，使肠道及脾脏局部缺血坏死，导致肝硬化病程进展继而加速“肝脏实质消失”[1]，因此合并PVT的肝硬化疾病严重程度更高[7]。此外，合并PVT可使肝脏移植手术更加复杂，并且对预后产生不良影响[8]。综上观点，可以推测应用抗凝治疗预防PVT或溶栓治疗使PVT再通可改善肝硬化患者预后。但证实PVT再通与肝硬化预后的相关性数据至今为止非常有限。
2.常见预防或治疗手段
很多文献显示应用低分子肝素（LMWH）或维生素K拮抗剂（VKAs）治疗可使部分PVT再通重建[9-11]。VillaE的研究数据显示在肝硬化代偿期应用LMWH抗凝预防PVT发生可延缓肝硬化失代偿的病程进展[12]并提高生存率，此项研究提示抗凝治疗有望成为治疗肝硬化最基本且最新方法之一。
目前LMWH是肝硬化抗凝治疗药物选择之一，许多临床数据显示肝硬化应用LMWH进行抗凝治疗预防血栓形成有效并且安全，但合并肾功能不全或严重血小板减少症患者慎用。
由于肝硬化合并食管胃底静脉曲张时使用阿司匹林进行抗凝治疗易导致上消化道出血，因此合并食管胃底静脉曲张的肝硬化患者应用阿司匹林预防治疗PVT至今还未被探究过[13]。
（二）静脉血栓
1.静脉血栓形成
静脉血栓形成（Venousthrombosis）由各种原因所致静脉回流压力降低，血液粘度增加，血小板增加和血液凝固性增高，导致血管腔闭塞。包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞。多数研究表明慢性肝病合并静脉血栓的发病率非常高，即使在应用药物干预后静脉血栓仍会发生[14-17]。SogaardK.K等研究慢性肝病患者合并静脉血栓的发生率可增加约2倍[14]。
2.常见预防或治疗手段
普通人群可以应用LMWH、VKAs及一些新型的抗凝剂（包括口服Xa激动剂及IIa抑制剂）进行抗凝治疗[18]，肝硬化合并静脉血栓的预防抗凝治疗主要通过LMWH、肝素衍生物、小剂量的普通肝素或口服Xa激动剂及IIa抑制剂来实现[18]。很多数据显示肝硬化应用抗凝治疗具有安全性和必要性[19]，甚至在INR延长的肝硬化患者中仍建议使用LMWH抗凝治疗。治疗方案分为LMWH起始抗凝、VKAs继续抗凝治疗和LMWH起始、维持抗凝治疗两种。现临床迫切需要应用VKAs抗凝治疗最佳剂量的研究数据。选择LMWH维持抗凝治疗方案时一定要谨慎，避免出血。合并出血风险的肝硬化患者要减少LMWH或VKAs的应用剂量（如合并肾功能不全或严重的血小板减少症患者）。
（三）动脉血栓
1.动脉血栓形成
传统观点认为肝病患者很少合并动脉血栓形成[20-22]。但近年的一些研究数据显示在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中动脉血栓的发生风险上升[23-25]，且患者往往由于动脉血栓栓塞导致死亡[26]。
随着NAFLD病例数量增加，肝病合并心血管疾病的数量也在不断增加。常见预防动脉血栓形成的治疗方案：（1）大于50岁的肝病患者口服小剂量阿司匹林。（2）合并冠心病的肝硬化患者预防血栓形成或预防二级心血管事件时推荐使用单抗疗法（阿司匹林或氯吡格雷）或双抗疗法（阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂），双抗疗法也适用于急性冠脉综合征、经皮冠脉介入治疗的患者[18]。（3）肝硬化合并缺血性脑卒中推荐应用单一抗血小板聚集药物或口服抗凝药物治疗。
二、常见药物的优缺点比较
（一）抗血小板聚集药物
近年来研究显示服用抗血小板聚集药物可预防NAFLD/NASH的发生，因此，此类药物在肝硬化患者中应用数量不断增加。其优势在于不要求一定依照实验室监测数据来调整用药剂量，药物使用相对安全、便捷。现应用于临床的多种血凝监测方法都不适用于监测抗血小板聚集药物的疗效，但血小板功能检测可以评估此类药物的疗效[27]并可检测患者是否存在阿司匹林或氯吡格雷抵抗，目前检测肝硬化是否合并抗血小板聚集药物抵抗存在很大困难，原因是肝硬化患者可能合并血小板减少症及血小板功能缺陷等疾病[28]。
经典的抗血小板聚集药物分为四类:血栓烷A2(thromboxaneA2，TXA2)抑制剂、ADP(adenosinediphosphate)受体拮抗剂、磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)抑制剂和血小板膜糖蛋白ⅡbⅢa(glycoprotein，GPⅡbⅢa)受体抑制剂。
1.血栓烷A2(TXA2)抑制剂
代表药物为阿司匹林(aspirin，ASA)，通过不可逆性抑制环氧化酶(cycloxygenase，COX)，使血小板内花生四烯酸转化TXA2受阻，导致血小板释放和聚集抑制，阻止血栓形成。
既往研究表明服用阿司匹林可增加胃肠道出血风险，并且肝硬化合并腹水时服用阿司匹林还可导致急性肾功能衰竭、低钠血症、利尿剂抵抗等并发症风险增加[29]。因此，肝硬化患者禁忌应用阿司匹林13、30]。但近年来研究发现抗血小板聚集药物可预防NAFLD/NASH，随着NAFLD/NASH发病率的增加，肝硬化应用此类药物的数量也随之增加，RussoM.W等研究数据显示肝硬化（除合并严重食管胃底静脉曲张）在合并冠脉支架置入术时应用阿司匹林进行预防血栓形成治疗相对安全[31]。另一方面，由于肝硬化合并胃底食管静脉曲张时应用阿司匹林可增加首次出血风险，因此，肝硬化合并胃底食管静脉曲张的患者未发生上消化道出血时禁忌使用阿司匹林[13]。
2.ADP受体拮抗剂
代表药物氯吡咯雷(clopidogre1)、噻氯匹定、替格瑞洛及普拉格雷。ADP是血小板激活中的必需因子，可增强其他激活剂作用，与血小板ADP相应受体结合使血小板形态变化，诱导聚集。抑制ADP受体可有效抑制血小板聚集，ADP受体类型包括P2Y1、P2Y12和P2X1受体。
P2Y12受体抑制剂分为可逆及不可逆P2Y12受体抑制剂，其中不可逆P2Y12抑制剂（包括氯吡格雷、噻氯吡啶）是第一代抗血小板聚集药物。由于个体差异和药物间的相互作用使P2Y12受体抑制剂的不良反应增加[32]。与第一代药物相比，第二代不可逆P2Y12受体抑制剂普拉格雷作用较氯吡格雷速率更快、抑制血小板聚集的功能更强[33]。劣势为普拉格雷通过肝脏代谢，药物代谢清除率在肝硬化患者中不可预知。SmallD.S等研究显示普拉格雷在肝硬化B级(Child-pugh分级)药代动力学不变[34]。而氯吡格雷在肝硬化A级、B级(Child-pugh分级)中药代动力学和药效动力学都不变[35]（肝功能严重损伤和胆汁淤积性黄疸禁忌使用）。可逆的P2Y12抑制剂（替格瑞洛）不需要激活，在肝脏中清除，已经证实替格瑞洛的药代动力在肝硬化A级(Child-pugh分级)中没有损伤[36]，但严重的慢性肝病禁忌使用替格瑞洛。
近年来越来越多的研究人员就氯吡格雷的安全性展开研究，其中RussoM.W的研究数据很有力的证明了氯吡格雷的相对安全性[31]。为防止肝硬化血栓形成，P2Y12受体抑制剂的适应症可适度放宽。
3.磷酸二酯酶抑制剂
代表药物双嘧达莫(dipyridamole)和西洛他唑(cilostazol)。通过抑制血小板PDE活性，阻止cAMP降解，使cAMP增高，抑制多种因素所致的血小板聚集释放。
双嘧达莫通过胆汁排泄、肝肠循环清除，SansoeG的动物实验证实口服双嘧达莫缓释剂可改善门静脉血流[37]、延缓肝硬化病程进展[38]，但肝硬化合并腹水应用此药可导致肾功能损伤并增加血管肾素活性[39]，导致不良后果。
4.血小板膜糖蛋白ⅡbⅢa（GPⅡbⅢa)受体抑制剂
目前主要有3类药物，抗体类如阿昔单抗(abciximab)、肽类如埃替巴肽和非肽类如替罗非班等，肝硬化患者应用此类药物进行治疗的数据尚未报道。
（二）肝素
肝素可预防和治疗静脉血栓、门静脉血栓，并可作为急性动脉血栓的辅助治疗。现临床应用的肝素可分为三类：普通（标准）肝素，低分子肝素（LMWH），合成物质磺达肝癸钠。LMWH或磺达肝癸钠优势在于剂量固定且无需实验室监测（重度肥胖和肾功能不全的患者慎用）。而普通肝素需要凝血指标APTT监测来调整用药剂量。
应用肝素需警惕肝素诱导的血小板减少症（heparin-inducedthrombocytopenia，HIT）的发生。用于预防或治疗肝硬化门静脉血栓时需皮下注射LMWHsU/日，疗程长达一年[9、12]，此种方案患者依从性较差并且增加出血风险及不良反应。若注射部位发生皮肤过敏反应（IV型延迟超敏反应），应及时停用LMWH或应用抗凝替代治疗（如新一代口服抗凝剂）[40]，既往研究显示普通人群应用LMWH皮肤延迟超敏反应的发生率为7.5%左右，特殊人群此数值将上升到40%（如妊娠期妇女），在今后的研究中可以监测肝硬化患者使用LMWH药物时皮肤过敏的发病率。
LMWH具有疗效明显，半衰期长，出血不良反应小等优点[41]，皮下注射生物利用度好，常规应用一般无需实验室监测。大量数据证实肝硬化合并静脉血栓或PVT应用LMWHs抗凝治疗是相对安全的[9-11、12、19、42]。但需注意以下事项：
1.肝硬化合并肾功能不全应用LMWH抗凝治疗需减少应用剂量
2.肝素可增加内源性抗凝剂抗凝血酶的作用，而抗凝血酶在肝脏中合成，当肝硬化时肝细胞损伤导致抗凝血酶水平下降（尤其在凝血功能异常的患者中），从而使抗凝作用不可预知。SenzoloM等进行的体外研究显示与正常人群相比，LMWH应用在肝硬化患者中抗凝作用更强[43]，并且这一作用与肝病的严重程度相关[44]，因此应用时需减少剂量。
肝硬化患者应用常规固定剂量抗凝后测得抗Xa因子活性水平低，不能达到最佳的抗凝效果[42]。因此临床中检测抗Xa水平不能真实的反应抗凝效果。体外将LMWH加入肝硬化患者的血浆中后检测到抗Xa的水平大幅度下降，只有32%的肝硬化患者抗Xa水平可恢复，但将LMWH加入正常人的血浆中抗Xa水平%可以恢复[43、45]。由此推测肝硬化患者通常存在获得性抗凝血酶缺陷，抗-Xa实验数值低估了LMWH的抗凝作用。这项检测的结果可以使我们错信抗-Xa水平下降而增加LMWH的应用剂量导致出血风险增加。临床上需要一种更可靠的监测方法，研究凝血酶生成试验可以提供更可靠的数值，但此试验相对复杂不适用于常规临床检测。另外血栓弹力图也可用于监测LMWH的效果，但此种方法的有效性和评估建立目标范围在肝硬化人群中尚未确定。
上述类似的问题是否也发生在普通肝素和磺达肝癸纳中尚未评估，此外，aPTT可以监测普通肝素的水平并可依照此数值调整普通肝素的用药剂量，但aPTT数值在很多肝硬化患者中却相对延长，因此肝硬化中aPTT的目标范围尚不明确。
（三）维生素K拮抗剂
VKAs作用原理为降低依赖维生素K的促凝血因子VII、IX、X和II的功能。此外，VKAs还可降低抗凝血前蛋白C和S的功能，VKAs作用的最终结果是降低止血功能。
VKAs是长期抗凝治疗方案的主要应用药物，但需要密切监测INR(InternationalNormalisedRatio)数值变化。根据INR的数值来调整VKAs用药剂量，INR监测值低于正常范围时增加血栓形成风险，高于正常范围时可增加出血风险。
现已证实应用VKAs可降低止血功能使得INR延长，而肝硬化所致INR延长与止血功能无关[46、47]。此外，VKAs对凝血功能的影响与肝硬化所致凝血功能异常的机制完全不同，并且肝硬化发生时可导致INR值升高[48-50]，因此，应用INR数值调整VKAs的使用剂量不准确。
肝硬化患者应用VKAs进行抗凝治疗与出血并发症的增加具有相关性[17、51]。因此，需要更可靠的检测方法来监测及指导VKAs的抗凝应用剂量，有研究显示凝血酶生成试验或血栓弹力图能够更好的监测VKAs的疗效。另一种方法是检测肝硬化患者中维生素K依赖因子的活性水平（例如FII因子水平），但FII因子最佳抗凝活性水平尚未被建立。
（四）新一代口服抗凝药物
利伐沙班是Xa抑制剂，达比加群是IIa抑制剂[52]。不需要进行监测，另一优势为这两种药物很少导致肝素诱导的血小板减少症发生。可长期或短期应用于抗凝治疗，包括预防或治疗静脉血栓、门脉血栓及延缓肝病病程进展。
1.利伐沙班
肝硬化应用利伐沙班抗凝的临床研究数据很少，药品说明书中明确表明肝硬化B、C级（Child-pugh分级）禁用，易导致出血风险，尤其在肝硬化B级中出血发生率呈明显增加趋势[53]。肝功能正常的肝硬化患者服用利伐沙班导致胃肠道出血风险高于华法林[54]。利伐沙班主要在肾脏中清除（66%），肝脏中的清除率为34%[55]。因此，肝硬化伴肾功能衰竭、肝肾综合征的患者应用此药时应减量。
目前难题是尚未研制出利伐沙班的逆转药物，利伐沙班的半衰期长为5-13小时，因此在引发急性出血时终止用药不能起到止血作用。EerenbergE.S.研究显示在健康人群中凝血酶原复合物可逆转利伐沙班的抗凝作用[56]，另一项研究显示利伐沙班的抗凝作用可被凝血酶原复合物和重组VIIa因子共同逆转[57]。
2.达比加群
达比加群的药物动力在肝硬化B级（Child-pugh分级）和健康人群中比较未见明显差异[58]。达比加群约80%在肾脏清除，严重肾功能不全的患者应用需减量[59]，肝硬化合并肾功能不全时应慎用。
达比加群半衰期较长（12-14小时），急性出血事件发生时仅停药不能止血。JvanRynJ研究提示可经洗胃或吸附治疗逆转达比加群的抗凝作用，严重出血时可实施血液透析治疗[60]。在体外实验中达比加群的抗凝作用可被凝血酶原复合物和重组VIIa因子共同逆转[57]。
肝功能正常的肝硬化患者中应用达比加群导致胃肠道出血风险较低，这是因为其生物利用率低，这一观点在粪便中检测到高药物浓度可证实[61]。此外，达比加群三期临床试验显示超过10%的患者有消化不良反应[62]，导致消化不良的两个原因为结肠中药物浓度偏高和小肠中高酒石酸水平聚集。这一副作用使泮托拉唑的有效治疗面积减少22%[63]。
三、结论
肝硬化抗凝治疗方案的制定有一定难度。由于肝硬化患者凝血功能不稳定，且监测抗凝疗效方法不完善，导致肝硬化抗凝治疗疗效不可预知。因此，肝硬化很难达到理想的抗凝效果，并且可能增加血栓形成、复发及出血事件的机率。
虽然肝硬化抗凝治疗研究数据非常有限，但越来越受到临床治疗的白癜风康复长沙最好的白癜风医院
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