本文为南京医院WangXue-Hao教授团队年发表于Radiology上文章，题为“RadiomicFeaturesatContrast-enhancedCTPredictRecurrenceinEarlyStageHepatocellularCarcinoma:Multi-InstitutionalStudy”。
Abstract
Background
早期肝细胞癌(HCC)是肝功能保留患者病灶切除的理想候选者；然而，这些患者中有一半会肿瘤复发，并且没有建立可靠的预后工具。
Purpose
研究放射组学特征在预测早期HCC切除术后肿瘤复发中的有效性。
MaterialsandMethods
从三个独立机构收集了总共名（中位年龄，58岁；四分位间距，50-65岁；名男性）在年2月至年12月期间接受了对比增强CT和根治性切除术符合米兰标准的早期肝癌患者。随访包括血清甲胎蛋白水平、肝功能检查和动态影像学检查，前2年每3个月一次，之后每6个月一次。在来自机构1的名患者的开发队列中，从肿瘤及其外周通过计算提取与复发相关的影像组学特征，并使用最小绝对收缩和选择算子回归构建放射组学签名（radiomicssignature）。通过使用多变量Cox回归分析创建了两种模型，一种是整合术前变量，一种是整合术前和术后变量。来自机构2和机构3的名患者的独立外部队列用于验证所提出的模型。通过使用多变量Cox回归分析创建了两种模型，一种是整合术前变量，一种是整合术前和术后变量。来自机构2和机构3的名患者的独立外部队列用于验证所提出的模型。
Results
术前模型将影像组学特征与血清甲胎蛋白水平和肿瘤数量相结合；术后模型将微血管侵犯和卫星结节纳入上述预测因素。在两个研究队列中，与没有影像组学和广泛采用的分期系统的竞争模型相比，两个基于影像组学的模型提供了更好的预测性能（一致性指数均≥0.77，P0.05）、更低的预测误差（综合Brier分数≤0.14）和更大的净获益，其通过决策曲线分析确定。基于影像组学的模型给出了具有高、中或低复发风险的三个风险层，以及复发肿瘤数量的不同特征。
Conslusion
提出的具有切除前和切除后特征的影像组学模型有助于预测早期肝细胞癌的肿瘤复发。
Summary
Proposedradiomicsmodelsintegratingpre-andpostoperativevariableshelpedpredicttumorrecurrencebeforeandafterresectionforearlystagehepatocellularcarcinoma.
KeyResults
Tworadiomics-basedmodels,oneintegratingpreoperativevariablesandoneintegratingpre-andpostoperativevariables,providedbetterpredictiveperformance(concordanceindex≥0.77,P＜0.05forall),lowerpredictionerror(integratedBrierscore≤0.14),andlargernetbenefitsdeterminedwithdecisioncurveanalysisthanrivalmodelswithoutradiomicsandwidelyadoptedstagingsystems.
Theradiomics-basedmodelsallowpredictionofindividualrecurrenceriskandgivethreeriskstratawithlow,intermediate,orhighriskforrecurrenceanddistinctprofilesofrecurrenttumornumber.Introduction
肝细胞癌(HCC)是第六大癌症类型，也是全球第二大致命肿瘤。对于米兰标准定义的早期HCC患者（孤立结节≤5cm或多达三个结节≤3cm，无大血管侵犯和肝外扩散），肝切除术和肝移植是主要的治疗选择。尽管肝移植在切除肿瘤和病变肝脏方面具有明显的优势，但对器官的需求远远超过供应。因此，肝切除术被认为是早期HCC和保留肝功能患者的一线治疗选择，而肝移植是失代偿期肝硬化患者的推荐治疗方法。不幸的是，HCC复发，包括肿瘤扩散的真正的复发和肝硬化的新发肿瘤的发展，在5年内发生在50％-60的患者中。
目前，HCC分期系统（例如，巴塞罗那诊所肝癌、香港肝癌、意大利肝癌项目和TNM系统）在预后和治疗分配中占据核心地位。准确的风险预测可以为肿瘤复发提供最佳的监测、预防和管理策略；然而，这些系统不足以预测复发，而且它们都没有提供可量化的风险测量。最近，一些统计模型，如韩国模型和肝肿瘤手术前后早期复发（ERASL）模型，专门用于预测肝切除术后HCC复发；然而，它们都没有在早期HCC患者中得到验证，这些患者是手术的理想人选。
医学影像是HCC患者常规管理不可或缺的一部分。传统影像学评估是指放射科专家对病变的手动评估，依赖于语义特征，但提供的指标相对较少，并丢弃了大量关于肿瘤异质性的信息。在个性化肿瘤学时代，影像组学允许将数字加密的医学图像转化为无数定量特征，提供有关肿瘤病理生理学的信息。已经报道了影像组学分析对HCC复发的有利预测价值；然而，这些研究都没有经过外部验证并随后在临床上使用。
我们的目标是在符合米兰标准接受切除的患者中建立基于影像组学特征的复发风险模型，并得到外部验证的支持。我们还将这些模型的预后和预测功效与广泛采用的分期系统和其他竞争的复发预测模型进行了比较。
MaterialsandMethodsStudyParticipants
经过纳入与排除标准，atotalofpatients(medianage,58years;interquartilerange,50–65years;men)wereenrolledinthisstudy.Thedevelopmentcohortconsistedofpatientswhounderwentliverresectionatinstitution1.Thetestcohortconsistedofpatientswhounderwentliverresectionattwoindependentinstitutions.详见原文。
Figure1:Flowchart(top)showsrecruitmentpathwayforpatients.AFP=a-fetoprotein,HCC=hepatocellularcarcinoma,TACE=transcatheterarterialchemoembolization.Diagram(bottom)showsradiomicsworkflow.LASSO=leastabsoluteshrinkageandselectionoperator.CTTechnique
详见原文及补充材料。RadiomicFeatureExtractionandSelection
影像组学工作流程如Fig.1所示。所有肿瘤均由reader1使用3DSlicer在动脉和门脉期的每个横切面上手动描绘。分割的病变对应于语义注释的病变。为了从肿瘤外周捕获影像组学特征，生成了一个4mm宽的带，肿瘤边界每侧自动扩张和收缩2mm。我们探索了从30名随机选择的患者中提取的每个特征的稳定性；reader1在1周内重复肿瘤分割两次，reader2独立执行分割以分别评估重测和阅读者间的可重复性。可重复性取决于组内相关系数。
使用开源Pyradiomics包执行特征提取和图像预处理。将图像重采样到1×1×1mm的体素大小以标准化体素间距；通过使用25HU的固定bin宽度来离散体素强度值以减少图像噪声和标准化强度，从而允许所有肿瘤图像的强度分辨率恒定。我们从每个三维分割中提取了个影像组学特征（19个一阶统计量、75个纹理特征和个小波分解），为每个病变（动脉和门脉期的肿瘤及其周边）提供了总共个特征。开发队列的提取特征值用z分数标准化；然后，通过使用从开发队列中得出的平均值和标准差值，将测试队列的特征值标准化为z分数。
我们遵循了一个三步程序来识别鲁棒的影像组学特征。首先，在测试-重测和阅读折内设置中具有高稳定性（类内相关系数0.80）的特征被保留用于进一步分析。接下来，应用单变量Cox回归分析来选择与复发相关的特征（P0.05）；然后，我们使用最小绝对收缩和选择算子Cox回归算法，通过10折交叉验证进行惩罚参数调整，以构建影像组学签名。CTEvalution
两名获得委员会认证的放射科医生（reader1and2）独立审查了所有CT图像；他们知道HCC的诊断，但对其他信息不知情。放射科医生评估了每位患者的以下特征：（a）肿瘤数量，（b）肿瘤直径，（c）肝硬化，（d）肿瘤边缘，（e）包膜外观，（f）动脉期瘤周增强，（g）瘤内坏死，和（h）放射基因组静脉浸润，其由三个独立的特征（内部动脉、低衰减（低密度）晕和肿瘤-肝脏差异）组成，可以根据三特征决策树促进微血管浸润的术前预测。为多灶性HCC记录了最大病灶的这些语义特征。诊断标准和代表性CT图像见Fig.2。肿瘤直径记录为平均值，语义特征评估中的任何差异通过共识讨论解决。使用κ统计量测量语义特征的阅读者间变异。
Figure2:DefinitionsofmajorsemanticfeaturesandrepresentativeCTimagesModelDevelopmentandValidation
我们建立了两个用于复发预测的影像组学模型：术前模型包括术前可用的影像组学特征和临床放射学参数；术后模型包括上述预测因素和病理变量。相应地，根据手术前后可用的语义特征和参数生成两个临床模型。在单变量Cox回归分析中具有统计显著性的复发预测因子包含在多变量Cox模型中；最终模型以Akaike信息准则为停止规则，通过向后逐步消除选择最终模型。通过检查缩放的Schoenfeld残差图（scaledSchoenfeldresidualplots）来验证模型的比例风险假设。所有模型都在独立的外部队列中进行了验证。StatisticalAnalysis
连续变量和分类变量分别使用Mann-WhitneyU建议和χ2检验进行比较。应用甲胎蛋白值的自然对数变换来减少小差异的影响。RFS概率是通过使用Kaplan-Meier方法估计的，并用log-rank检验进行比较。模型区分度使用一致性指数（C指数）来衡量，并通过使用先前描述的方法进行比较。模型拟合通过次自举重采样的校准图进行评估。时间依赖的受试者工作特征曲线和从12到60个月测量的每个点的曲线下面积用于评估不同时间点的预后准确率。模型的预测误差通过使用“Bootplus”拆分方法进行次迭代来计算预测误差曲线的估计值进行评估，并总结为综合Brier分数，它反映了模型的观察到的复发状态与预测复发之间的平方距离的加权平均值的概率；综合Brier得分表示总体模型性能的有效指标，并且可以从0（完美模型）至0.25（对于一个无信息模型，有50％的结果发生率）的范围。模型的临床效用通过决策曲线分析进行评估。通过使用X-tile软件获得连续预后标记物的最佳截断值。P0.05表示存在统计学显著差异。
Results
CharacteristicsoftheStudyCohorts
Table1显示了所有患者的详细基线特征；临床-放射学-病理学特征在开发组和测试组之间没有差异。开发队列的中位随访持续时间为50.8个月（四分位距，33.5-72.6个月），测试队列为65.4个月（四分位距，39.4-78.0个月）。两个研究队列之间的RFS相似（P=0.33，log-rank检验）。
RadiomicFeatureSelectionandSignatureConstruction
在具有高稳定性的个影像组学特征中，确定了个有助于单变量Cox回归中预测复发的特征。然后使用最小绝对收缩和选择算子Cox回归模型来选择20个特征以获得影像组学签名。影像组学特征表明对HCC复发的有用的预测，开发队列中的C指数为0.73（95%置信区间[CI]：0.67,0.78），测试队列中的C指数为0.74（95%CI：0.68,0.80）。
PredictionModelsDevelopmentandValidation
在开发队列中，单变量分析中有10个变量可预测HCC复发。使用具有最小Akaike信息标准评分的逐步多变量分析，确定了术前和术后放射组学模型的独立预测因子（Table2）。开发了两个集成相应独立预测因子的影像组学模型，并将其呈现为两个列线图以及基于网络的工具，以提供个性化的风险估计（Fig.3）。没有显著违反比例风险假设，通过影像组学模型中每个预测因子的缩放Schoenfeld残差与时间进行评估。两位放射科医师对临床模型中两种语义特征的一致性非常好（肿瘤边缘κ=0.，肿瘤内坏死κ=0.）。
用于预测开发和测试队列中HCC复发的术前放射组学模型的C指数分别为0.77(95%CI:0.72,0.82)和0.78(95%CI:0.72,0.84)。在两个队列中，术前影像组学模型的预测性能优于术前临床模型、术前ERASL模型，以及其他分期系统（巴塞罗那临床肝癌，香港肝癌，意大利肝癌计划）（P0.05）（Table3）。术后影像组学模型的判别能力最好，开发队列的C指数值为0.81（95%CI：0.76,0.85），测试队列的C指数值为0.82（95%CI：0.76,0.87）；其预后准确性高于术后临床模型、术后ERASL模型、韩国模型和TNM系统（P0.05）。用于预测2年和5年RFS的两个基于影像组学的模型的校准图表明，模型预测的RFS在两个队列中都与Kaplan-Meier观察到的RFS进行了很好的校准。
使用时间相关的受试者工作特征曲线分析，我们发现两个基于影像组学的模型与两个研究队列中不同时间点的竞争模型和分期系统相比，提高了对HCC复发的预测（Fig.4）。所有模型和分期系统的预测误差曲线如Fig.4所示.在开发队列中，手术前后影像组学模型的综合Brier评分分别为0.14和0.12，在测试队列中分别为0.14和0.13；与两个研究队列中的竞争模型和系统相比，两种基于影像组学的模型都提供了更精确的RFS预测（Table3）。决策曲线分析以图形方式表明，与其他模型、分期系统和简单策略（即对所有患者进行随访或无患者随访）相比，两个研究队列中两种基于放射组学的模型在合理阈值概率范围内提供了更大的净收益（Fig.5）。
Figure3:Radiomics-basednomogramsandcorrespondingonlinecalculatorstopredictrecurrenceriskbefore(Model-pre)andafter(Model-post)surgery.Onlinetoolsareavailableat
