丙型肝炎由丙型肝炎病毒（HCV）感染所致，主要由血液/体液传播。据世界卫生组织估计，全球有1.7亿人感染HCV。在我国健康人群抗HCV阳性率为0.7%～3.1%，约万人。由于病毒生物学特点和宿主免疫功能等多方面因素，机体免疫往往难以有效清除病毒，致使约50%～80%HCV感染者发展为慢性肝炎，其中20%～30%将发展成肝硬化。肝硬化患者中每年有1%～4%发展成为肝细胞癌症。HCV是一种RNA病毒。HCVRNA大约有～bp组成。在它的5非编码区下游紧接一开放的阅读框（ORF），其中基因组排列顺序为5-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4-NS5-3，能编码一长个氨基酸的多聚蛋白前体，可经宿主细胞和病毒自身蛋白酶作用后，裂解成各自独立病毒蛋白，即三种结构蛋白，为核衣壳蛋白（C）和E1、E2/NS1糖蛋白；四种非结构蛋白NS2、NS3、NS4、NS5。E1和E2/NS1糖蛋白能产生抗HCV的中和作用。NS2和NS4的功能还不清楚，发现与细胞膜紧密结合在一起。NS3蛋白具有螺旋酶活性，参与解旋HCV-RNA分子，以协助RNA复制，NS5有依赖于RNA的聚合酶活性，参与HCV基因组复制。
血源性感染丙肝病毒（HCV）会造成严重肝损伤，因此HCV相关的肝硬化是目前导致肝移植的主要原因之一。但是由于几乎所有的病人肝脏移植后都可能再次感染，因此移植成功率很低。丙肝的标准治疗方案在过去很长一段时间依赖于利巴韦林和干扰素，该治疗方案存在很多的不足：如治疗周期长，毒副作用大，病毒持续响应率低等。随着直接作用于病毒抗HCV药物的批准上市，丙肝的治疗已然发生了革命性的改善。尤其是在年底由美国FDA批准上市的Sofosbuvir，其对所有基因型的HCV病毒都表现出较强的抑制活性。人们甚至认为Sofosbuvir是HCV病毒的终结者。显然，这样的观点过于乐观。丙肝的临床治疗还面临很多的挑战：如病毒耐药、基因3型患者的治疗、昂贵的治疗费用等。因此，研发新型抗HCV药物仍然是药物研究和开发的一个热点。丙型肝炎病毒(HCV)可缓慢发展多年，通常无症状，但可引起严重的肝损伤和肝癌。与A型以及B型肝炎病毒不同，针对HCV，人们一直没有开发出成功的疫苗。小编针对HCV研究最近取得的进展，作了一番盘点，希望有助于读者。1.AnnInternMed：FDA批准的口服DAA药物有很高的HCV治愈率doi:10./M16-;doi:10./M17-
对所有6种丙型肝炎病毒（HCV）基因型和历史上被认为很难治疗的丙肝病人群体而言，美国食品药品管理局（FDA）批准的口服直接作用抗病毒药物（direct-actingantiviral,DAA）疗法产生较高的持续性病毒学应答率（virologicresponserate,SVR）。只要治疗障碍得到解决，DAA的给药便利性、安全记录和有效性为降低美国的丙肝负担提供机会。如今，在一篇综述性文章中，来自美国约翰霍普金斯大学医学院的研究人员回顾了来自42项发布的慢性HCV感染成年人的临床试验的数据，这些临床试验评估了持续至少8周的不含干扰素的HCV疗法（含有至少2种得到FDA批准的DAA药物）。这些DAA药物包括HCVNS3蛋白酶抑制剂（grazoprevir、paritaprevir和simeprevir）；NS5A抑制剂（daclatasvir、elbasvir、ledipasvir、ombitasvir和velpatasvir）；NS5B聚合酶抑制剂（sofosbuvir和dasabuvir），以及口服抗病毒药物利巴韦林（ribavirin）。就未发生肝硬化的HCV基因型1感染病人（包括那些HIV/HCV共感染病人）而言，6种DAA药物疗法表现出95%以上的病毒学应答率。对剩下的HCV基因型而言，治愈率也是类似的，不过仅有更少的DAA药物有效地治疗HCV基因型2感染病人。相关文章于年3月21日在线发表在AnnalsofInternalMedicine期刊上，论文标题为“OralDirect-ActingAgentTherapyforHepatitisCVirusInfection:ASystematicReview”。在一篇跟贴评论文章中，来自美国国家糖尿病、消化系统疾病与肾脏疾病研究所的JayH.Hoofnagle博士和AverellH.Sherker博士指出这些发现有望表明HCV感染如今是完全可治疗的，而且作为美国的一种重要的医学问题，它是能够潜在地可清除的。尽管HCV感染如今是容易治疗的，但是它仍然存在一些问题，如成本和治疗获得性。这些问题仍然需要加以解决。相关文章于年3月21日在线发表在AnnalsofInternalMedicine期刊上，论文标题为“HepatitisC:DownbutNotOut”。2.JMedChem：木豆素具有较强的抑制HCV病毒复制的活性doi:10./acs.jmedchem.6b
中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所的李卓荣教授课题组发现木豆素具有较强的抑制HCV病毒复制的活性((EC50=3.17μM)。然而，从木豆素的化学结构不难看出，其作为药物小分子存在一些缺陷和不足：如分子疏水性很强（AlogP=5.0），水溶性差，其药代动力学属性很可能较差。因此，李卓荣教授课题组首先完成了木豆素的化学全合成工作(ActaPharmaceuticaSinicaB，，1，93-99)，并对木豆素进行了系统的结构优化。随后作者对合成得到的衍生物进行体外抗HCV病毒活性的研究，并总结出相应的构效关系。实验结果显示，木豆素结构中的两大疏水基团（苯环A和异戊烯基）均不是活性必须基团，这对进一步的结构优化提供了非常有价值的指导。彭宗根教授对木豆素抗HCV的作用机制进行系统的研究。实验结果发现，木豆素对常见的病毒蛋白均无明显抑制作用。基因芯片的结果表明，木豆素能明显降低宿主细胞硫酸软骨素N-乙酰氨半乳糖胺基转移酶1（CSGalNAcT-1）蛋白的水平，有趣的是，木豆素对CSGalNAcT-1基因的表达并没有影响，表明木豆素可能通过加速CSGalNAcT-1蛋白的降解而抑制HCV病毒的复制。彭宗根教授随后利用siRNA技术降低细胞CSGalNAcT-1蛋白的表达，发现HCV病毒的复制受到严重抑制。这些结果证明了CSGalNAcT-1蛋白对HCV的复制起到了至关重要的作用。与该抗HCV特异作用机制一致的是，木豆素对DAAs耐药株均表现出与野生株相当的抗病毒活性，而且其与DAAs的联用对HCV病毒的复制也呈现出协同抑制作用。综上所述，木豆素作为一类新型抗HCV病毒先导物表现出对抗病毒耐药的潜力，具有良好的应用开发前景。目前，李卓荣教授课题组正在进行对木豆素进一步的结构优化以及化学蛋白质组学的研究。3.PLoSPathog：HCV突变如何逃逸免疫系统的追捕？doi:10./journal.ppat.
如今，来自约翰霍普金斯大学的研究者们利用新型的试验手段发现病毒的突变的速度以及成功率要远远高于人们的想象，同时，他们发现了HCV突变的生物学机制，这一机制或许解释了HCV能够逃脱免疫系统以及疫苗对其造成的影响的原因。他们的研究发表在三月八号的《plospathogen》杂志上，研究者们利用最大的HCV自然库分选得到了HCV能够逃脱免疫系统追捕的突变路线。结果显示，病毒在抗体结合位点之外的突变会导致病毒抵抗能力的提高。具体来讲，研究者们分析了27个HCV患者体内筛选得到的株HCV毒株，并且检测了每一种病毒对常见的两种抗体的中和敏感度的高低。由于自然界的HCV在实验室环境下难以存活，研究者们首先利用HIV的外壳与内容物建立了假病毒系统，之后将HCV病毒的外壳蛋白镶嵌在假病毒的表面。研究者们因此能够有效地在体外组织培养环境中建立HCV感染模型。之后，研究者们将每一种受到感染的细胞的三分之一进行HC34.4抗体的治疗，三分之一接受了AR4A抗体的治疗，剩下一部分做阴性对照处理。研究者们比较了不同组的细胞感染病毒的情况。结果显示，这两种抗体分别能够中和88%以及85.8的HCV毒株。另外，抗体对不同类型的毒株中和能力也有差异。为了搞清楚其中的原因，研究者们对HCV的基因组进行了深入的分析。通过比对不同病毒毒株的基因组序列，研究者们找到了决定病毒毒性高低的关键性突变。他们发现尽管病毒对上述两类抗体的抵抗能力有高有低，但抗体与病毒颗粒的结合位点却几乎没有变化。之后，研究者们对HCV表面蛋白分子展开了研究，他们发现虽然抗体结合位点处的突变与其抵抗性的高低并没有关系，但其结合位点之外的一些区域确实存在这样的突变关键位点。4.JGastroenHepatol：慢丙肝患者接受DAA治疗需警惕HBV再激活doi:10./jgh.当前或既往HBV感染的慢性HCV患者在DAA治疗期间，HBV重新激活相关的肝炎复发事件越来越受到
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