从直观到精微，从对“症”到对“基因”，肿瘤精准诊疗不断迈向高远，技术革新赋予“精准”的内涵愈加丰富。在复杂的真实世界实践中，在疾病全程管理过程中，如何应用好二代测序（NGS）等先进技术、利用好精准治疗“武器”，是临床医生面对的重要课题。为此，本报携手北京泛生子基因科技有限公司特设“非凡开讲”栏目，邀请肿瘤领域专家共话前沿，共谋发展。
医院李永恒教授和首都医科医院曾道炳教授共同聚焦消化道肿瘤治疗现状与进展，结合临床实践体会，分享NGS等新兴技术为消化道肿瘤患者尤其是早中期阶段患者的诊治带来的重要改变，并展望精准检测技术未来在消化道肿瘤领域的探索方向。
“非凡开讲”栏目邀您相约周四，共话肿瘤精准诊疗！
聚焦早中期胃肠肿瘤管理，NGS推进患者个体化诊治
李永恒教授
医院
强化胃肠肿瘤早期管理意识，积极探索含放疗的联合治疗模式
胃癌和结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤。在我国，胃癌发病率仅次于肺癌居第二位，死亡率居第三位。我国人口不足全球五分之一，但新发胃癌病例数就占据全球总数约40%。我国早期胃癌占比低，仅约30%。大多数患者确诊时已处于疾病进展期，5年生存率30%~40%；而获得早期诊断的胃癌患者，预后显著改善,5年生存率80%~90%。另外，根据最新中国癌症统计报告数据，结直肠癌新发病例55.5万，死亡病例28.6万，其发病率、死亡率在我国恶性肿瘤中分别位居第3及第5位，且发病率和死亡率均保持上升趋势，多数患者在确诊时已处于中晚期。近年来随着胃肠镜检查的普及，早期胃癌和结直肠癌比例逐年增高，大多数患者也由此得到了及时诊治。因此，提高消化道肿瘤早期诊出率，有助于及早采取治疗措施，对改善患者预后至关重要。
早期诊断为患者的治疗争取了更多的机会和更多的选择。放射疗法是治疗肿瘤的三大技术之一。近两年，国内的放疗技术取得了突破性进展，如速锋刀、射波刀、质子重离子等先进的放疗手段，为肿瘤患者提供了更多的治疗选择和更好的治疗效果。在胃癌患者中，“新辅助放化疗+手术+辅助化疗”的联合治疗模式可使肿瘤降期、提高整体胃癌患者的R0切除率和改善整体生存，且不会增加术后并发症及病死率。未达到D2，R0切除的患者术后放化疗可以降低局部复发和提高生存，而对于高龄患者，不能耐受手术和化疗的患者，可通过局部放疗来控制原发灶，缓解症状，延缓肿瘤进展时间。近年来，放疗联合靶向/免疫治疗也在各个阶段肿瘤中进行积极的探索。
在直肠癌患者中应用放疗较多。对于病理分期处于cT1~2N0患者，如患者有强烈保肛意愿，可行术前同步放化疗，达到临床完全缓解，然后观察等待或进行局部切除。对于局部进展期的中低位直肠，建议术前放化疗后复查评估，达到临床完全缓解，可以选择观察等待或者手术切除。对于未接受术前放疗而选择直接手术切除的患者，如果手术病理分期为局部进展期的患者，可行术后放疗降低局部复发比例。而对于高龄患者，不能耐受手术的患者，可给与根治剂量放疗，患者耐受性好，可明显改善患者的症状，提高生活质量。无论胃癌还是结直肠癌患者，早期治疗均可更好地提高生存获益和生活质量。
个体化治疗改善早中期患者预后，NGS检测为患者精准治疗“保驾护航”
在规范化诊疗的基础上根据患者的危险分层选择个体化治疗是提高胃肠肿瘤患者疗效的关键，而精准诊断是肿瘤个体化治疗的前提。精准诊断依赖于精准的检查手段从而对患者进行精准分期，筛选出不同危险分层的患者。过去使用传统的检查方法，如CT、MRI以及超声等对患者进行危险分层，如今分子诊断愈加流行。随着NGS技术等基因检测水平的提升，帮助临床医生更好的根据患者病理分子标记物进行精准分层，指导围术期靶向或免疫等系统治疗用药。
结合影像学手段及分子病理指标，通过免疫组化、PCR、NGS检测等技术来辅助评估、判断患者对化疗、放疗、免疫和靶向治疗等手段的疗效及相关毒性反应。如目前在胃肠道肿瘤中MSI已成为常规检测。通过进行MSI检测，筛选出阳性人群，这类患者往往对传统化疗疗效欠佳，而免疫治疗效果良好。因此可将免疫治疗作为此类患者首选治疗方案。另外，NGS检测还可检测出与免疫治疗相关的其他分子指标如PD-L1、TMB等。
NGS检测还可用于术后基因突变动态监测，预测患者的总体治疗疗效和预估术后复发风险，早期发现复发转移以及提早给予预防和治疗的干预。传统的影像学筛查手段以及血清肿瘤标志物对于早期筛查和术后监测均存在一定局限性和滞后性。而通过循环肿瘤DNA（ctDNA）进行的NGS检测可更早地发现患者的复发和转移。
随着基因检测在临床诊疗中发挥出的价值愈加重要，期待未来基因诊断能够纳入国家医保，让基因检测在肿瘤疾病的诊断、治疗、复查以及随访监测全程发挥出作用。从而希望推进个体化精准治疗，帮助到更多患者获益。
聚焦肝癌早期患者管理，打造肝癌防控新模式
曾道炳教授
首都医科医院
重视早中期肝癌患者管理，手术等局部治疗手段是重要治疗策略
我国是肝癌大国，全世界一半左右的肝癌发生在中国。据Globocan数据统计显示，我国年原发性肝癌发病率居恶性肿瘤第4位；近5年全球肝癌平均年发病例数约90.6万例，其中中国约41万例，占全球近50%。乙型肝炎相关肝硬化是我国肝癌的首要病因，随着乙肝疫苗的使用，乙肝相关性肝癌的发病率逐年下降，但由于人口基数大、老龄化等因素，我国肝癌负担仍较为严重。全球早期肝癌诊断率仅为10%~30%。我国70%~80%的肝癌患者在诊断时已经是中晚期，错过手术切除的机会。如果肝癌患者能够被早期发现和诊断，可以施行肝切除术或肝移植术改善预后。因此，重视肝癌患者的早期管理有助于提高治疗率，改善患者生存质量。
外科治疗是肝癌患者获得长期生存最重要的手段，主要包括肝切除术和肝移植术。肝切除术的基本原则：一是彻底性，即完整切除肿瘤，切缘无残留病灶；其二则是安全性，指保留足够体积且有功能的肝组织（具有良好血供及良好的血液和胆汁回流）以保证术后肝功能代偿，减少手术并发症、降低手术死亡率。中国原发性肝癌诊疗规范指南版指出，从Ⅰa期到Ⅱa期的肝癌患者首选的治疗方案是手术切除，手术需要达到根治性切除的标准。对于中晚期患者，尤其是CNLCⅡb肝癌患者，虽然肝动脉化疗栓塞术（TACE）为首选，但仍然有一部分患者可以采取手术治疗，还有一部分可以采用系统治疗。具体而言，若患者肿瘤局限在同一段或同侧半肝，或可同时行术中射频消融处理切除范围外的病灶，即使肿瘤数目＞3个，且剩余肝脏可保证功能，则手术切除仍可获得比其他治疗方式更好的效果。对于CNLCⅢa期肝癌患者，合并门静脉主干或分支癌栓且肿瘤局限于半肝者，可考虑手术切除肿瘤并经门静脉取栓，术后再实施TACE、门静脉化疗或其他系统治疗。
肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及局部消融的早期肝癌患者。肝移植国际标准中，相较于严格的意大利米兰标准，美国加州旧金山大学（UCSF）标准可使更多肝癌患者从肝移植中获益。不同于欧美国家发病特征，我国多为乙肝性肝癌患者，因此肝移植治疗标准相较于米兰标准及USCF标准又更为宽松，根据我国的上海复旦标准：单个肿瘤直径≤9cm、或多发肿瘤≤3个且最大肿瘤直径≤5cm、全部肿瘤直径总和≤9cm；且无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的患者均可行肝移植治疗，从而可以帮助更多患者延长总生存时间。
NGS在肝癌转化治疗、早期识别复发和预后评估中发挥积极指导作用
随着分子诊断技术的发展，精准诊疗在临床中的应用愈加重要。NGS检测技术作为新的分子生物学技术，是探索肿瘤分子机制和指导临床诊疗的重要手段，为实现肿瘤的早期精准治疗提供了有力支持。目前NGS检测（NTRK/MSI/MMR）已被纳入肝胆肿瘤指南，可以检测新辅助治疗和系统治疗相关的生物标志物，指导精准用药。前瞻性队列研究提示：约有20%~30%的肝癌患者可通过NGS检测获得用药推荐。
在外科治疗方面，对于残肝体积不足、或肝储备不足无法支持大范围切除的患者，可以通过采取转化治疗，即靶向联合免疫治疗来使肿瘤降期，缩小肿瘤体积，增加具有肝功能的肝脏体积，以达到根治性手术切除标准，进而行手术治疗。最终成功接受根治性手术的这类患者称为转化成功患者，这类患者在转化治疗前多处于疾病中晚期，转化成功后其5年生存率与早期肝癌患者相近，因此，肝癌的转化治疗对于中晚期患者尤为重要。在制定转化治疗方案时，通过行NGS检测，一方面可以为患者筛选合适的靶向治疗药物，另一方面可以为进一步开展临床研究提供真实世界数据支持，从而研发出可及性更高的靶向治疗药物。在免疫治疗方面，NGS检测可以提供TMB、PD-L1蛋白表达、MSI、MMR等信息，对免疫治疗有一定的借鉴参考价值，筛选出适合免疫治疗的人群，从而可以避免不必要的或不适合的免疫治疗。如前所述，在转化治疗前应用NGS检测，既可减少医疗资源浪费，又能帮助患者临床治疗获益，提高生存时间，改善生活质量。
NGS检测在肝癌精准治疗中的应用还体现在疾病动态监测方面，特别是对于早期识别肿瘤复发和评估患者预后具有重要意义。对于肝癌患者如何预防术后复发，目前国际尚无统一标准，欧美国家多采取定期随访观察策略，而随着肝癌领域进入精准医学时代，在我国临床治疗时则推荐术后存在高危复发风险的患者，于术后4~6周复查增强CT或MRI、肿瘤标志物等，并行TACE治疗。依据CT和（或）MRI动态增强扫描评价肝脏肿瘤的情况，随访时间可间隔1~3个月或稍长时间，最长不超过6个月，可及时发现复发灶或新发灶，以便尽早处理。在晚期肝癌患者中，应用NGS检测有助于为患者精准制定治疗方案，明确靶向联合免疫治疗策略，提高治疗可及性、减轻患者经济负担。对于部分已行根治术的中期患者，如存在大血管、微血管侵犯，又或者至少存在两个以上病灶的患者，也属于术后高危复发人群，对于这类患者也需要在术后4~6周行一次介入治疗，以减少复发风险。因此，精准诊断技术在患者个体化治疗全病程中都发挥着重要的作用。
相信随着精准诊疗技术在临床中的广泛应用，会为临床医生带来更多启示与指导，为患者带来更多获益。
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