热点论坛肝癌患者肝移植获益

一、肝硬化患者的肝移植获益概念

评估和确定临床治疗所带来的益处和风险非常重要。其意义不仅在于评估潜在的伤害和医疗资源是否浪费，在器官移植方面，因资源匮乏更应如此。器官移植与公平、正义、功效，自主、慈善、不伤害、效益等密切相关，其资源分配变得极具挑战性[1]。

目前常通过终末期肝病模型评分（MELD评分）对等待肝移植患者进行评估，此评分往往侧重于等待名单中肝硬化失代偿期的终末期患者，旨在降低肝移植前死亡率（最危重患者优先）。其缺陷是未能考虑到患者术前状况较差，而导致总体获益降低。此外，这种方法并不能排除一些低MELD评分患者的风险大于收益[2]。

移植获益可以定义为净生存时间，即通过采用移植后患者预期生存时间减去同期未行移植患者的生存时间（理想状态下为在移植等待时间）。移植获益反映了整个临床过程中的各种重要影响因素，不仅仅限于等待列表上的优先选择，同时考虑到供受体之间的匹配性，受体的手术条件及围手术期管理。Schaubel等认为获益不仅仅基于移植筛选原则（防止危重患者错失治疗机会），同时还要考虑分配原则。他提出了“获益分数”这一概念，但这一评估概念还未得到公认。

器官移植最理想的分配方案是根据患者获益来决定，使得有限的捐赠资源可以用于那些既不是等待名单上最短生存预期的患者，也不是拥有移植前较长生存期的患者，而恰恰介于二者之间。这样可以使器官移植获益最大化。

当前MELD评分对于评估肝硬化失代偿肝移植获益可做出粗略判断。MELD评分较高患者，移植后存活率会远远低于等待名单上的患者。针对肝硬化患者，虽然MELD评分无法做到精确评估，但仍可以评估其需要移植的紧迫程度及获益率。对于肝癌患者，在有多种替代疗法的情况，移植获益针对患者具体情况做出更准确的评估，有潜力成为肝癌患者肝移植的分配、评价体系。

二、HCC和非HCC患者之间器官资源分配的平衡肝癌患者往往根据传统的移植标准进行评估，如米兰标准能预测术后效果。这些标准尽管对预测术后肝癌复发很有帮助，但未覆盖移植决策过程。首先，在预测复发率时忽略了等待列表中接受其他治疗的患者。在移植等待列表中有高达23%的患者最终未选择移植作为治疗手段。现在广泛提倡治疗意向法用于描述移植结果（等待列表上的存活率，而不仅是移植后的存活率），其优势在于能反映整个过程中移植与其他治疗方法疗效的对比。其次，传统的移植评价标准（如米兰标准）无法反映患者在等待移植过程中死亡或者从等待列表中移除等情况，即无法反映肝癌患者需要移植的紧迫性。因此，对于HCC患者有必要制定专门的“额外”评分来评估其风险，但这样又会造成HCC和非HCC患者之间的不平衡。再次，传统的移植标准没有考虑到患者可选择其他治疗方法。通过ITT分析，与肝硬化失代偿期不同的是，肝癌患者通过其他疗法也可以获得中期甚至长期生存。即传统的移植标准没有体现这一部分患者对移植的“渴求”。最后同时也是重要一点，现行的肝移植分配模式在不同原发病的患者中如何进行平衡，即肝硬化患者的急迫性和公平性和对肝癌患者移植术后的预后情况的评估。

根据移植获益理念，可以对器官等待列表中患者进行更合理的器官分配，理论上能将效益最大化。充分考虑到移植前后的情况，包括其他治疗方法的预后情况，来平衡HCC和非HCC患者之间器官分配的原则。

三、HCC患者的移植获益和个体化分析

评估HCC患者的移植获益，疗效可以通过生存曲线获得有效的数据。尽管可衡量肝移植的利弊，但仍无法回答患者“我术后还可以活多久”这样的问题。而生存曲线可以反映出这些信息，特别是生存预期与治疗方法的关系。

当移植获益用于一段较长的时间范畴（从10年到终生），更侧重于患者器官移植后的长期预后，充分反映出器官分配的“纯粹需求性”，从而使病情较轻但长期预后较好的患者更优先得到移植机会。此种情况下移植获益明显受到各种“费效比研究偏倚”的影响，如“老年性偏倚”和无法准确预估的长期预后。而当移植获益用于非常短的时间内评估（1～3年）对等待移植患者评估时，将受到多个变量的影响（如MELD分，肿瘤分期，其他代替治疗），更反映出肝移植的“紧迫性”，有利于非常危重患者优先获得移植机会。

肝移植术后5～10年受移植前和移植后可变因素的均衡影响，因此Schaubel等呼吁移植获益在“紧迫性和需求性”中寻找平衡点。优化分配模型的一个方法是权衡紧迫性和需求性后选择时间段进行分析。

四、意大利器官分配评分系统（ISO）

意大利经过4年多研究，完全重新设计了肝脏分配系统。许多理念来源于复杂，深层次的分析并专注于改变HCC患者管理模式的必要性[3]。

移植获益旨在最大限度地发挥供肝潜能，同时可能成为肝移植术后5年预后最好的预测指标。不过现在仍然缺乏准确的移植获益预测指标，最优满足的应该是那些确定肝功能受损严重而其他方法不能治疗的患者。

为避免包括HCC患者以MELD基础分配系统的随意性，已经进行多项研究。大多数模型试图将HCC患者与“生化MELD”患者等同，将HCC患者失去移植机会（dropout）风险视为终点。基于分析dropout风险的模型有助于鉴别出那些移植后高复发率等患者，因此也有助于降低移植器官整体的风险。当然，治疗的质量、疗效的反馈、评价影像学等的可变因素增加了这个问题的复杂性。

表1移植获益将肝功能和疗效作为主要标准的“混合规则模型”

患者类别

疗效

ISO优先评分

规则

MELD30或P1以外

ISO=MELD

紧迫性

HCC1级

部分有效或早期复发

ISO=MELD-HCC+额外时间分数

获益

HCC2级

无需治疗或晚期复发

ISO=MELD-HCC

获益

HCC3级

非常有效

ISO=MELD

移植后效果

P2-4以外

ISO=时间点

移植后效果

注：ISO：意大利器官分配评分系统。HCC29法则或者MELD30P2-4的例外。P1：Rendu-Osler-Weber，青年肝母细胞瘤，卡萨巴赫-梅里特综合症，远期“急性”再移植。P2：肝肺综合征，肺动脉高压，远期“慢性”再移植，顽固性胸腔积液，肝肾综合症，早期重度感染。P3：顽固性腹水，家族性腺瘤息肉病，Wilson’s合并早期神经症状，代偿性肝硬化，神经内分泌肿瘤转移，肝血管内皮瘤。P4：复杂等腺瘤病，多囊性疾病，原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性肝硬化。有疗效：在降级和部分反应（实体肿瘤反应评价标准）连接治疗或者晚期（超过2年）或者早期（少于2年）复发。无需治疗：HCC第一阶段或者晚期复发（超过2年）可移植。对于HCC1级和2级地域性。第一层次患者（高获益且优先）包括通过桥接治疗成功降级的患者（实体肿瘤评价标准）和早期复发的患者（在一线治疗2年内复发）；第二层次患者（中等优先）包括临床表现的HCC患者或者晚期复发：第三层次患者（靠后）包括局部治疗完全有效的和T1HCC患者。

肝生化指标作为一项反映移植获益的指标，欧洲广泛选用其作为进行评价。有证据显示疗效与肿瘤生物学相关，TACE对于各种生物学特点的HCC患者都有较低的复发率。治疗后AFP降低也是移植后预后较好的生物学标志。

五、肝癌患者移植选择的关键问题

在众多病患中选择合适的患者列入移植等待列表中是器官分配的第一步，也是最重要的一步。这种复杂的可变性因素也解释了目前做不到个体化的移植获益预测评估的原因。然而依据先前的证据和个人推断，我们认为移植获益概念已经应用于临床实践中，通过“两步法”来选择肝移植的HCC患者。

各大移植中心在实践过程中已经遵循第二步，基于米兰标准（或其他可靠的标准）选择患者以确认患者移植的长期预后是否可接受。这个结果明显需要一个被广泛接受的预测标准，提高移植后生存预期（如5年存活率60%）。

不言而喻，第一步就是如何选取高移植获益的患者并基于复发预测因素确定是否进行第二步。

根据BCLC分类，BCLC-D（ChlidC级）除了肝移植别无选择，5年生存率低于10%。这类人的移植获益非常高，做移植非常正确，但需要考虑合并症和复发的风险（第二步，他们的移植后的预后可能会非常好。BCLC-B分期的患者非常多。根据Bolondi等的研究分层，不进行治疗的话他们的中位生存期不会超过25个月（B1期），TACE治疗后的患者中位生存期在20-30个月之间，进行肝切除的患者中位生存时间可达到42个月。而经过严格指征把握的BCLC-B患者，经过意向治疗（ITT）分析肝移植后的中位生存时间可以达到60个月甚至更长。尽管由于患者情况各不相同，肝移植与其他治疗方法不具可比性，但肝移植有可能大幅延长处于疾病中期患者的生存期。在这种情况下，第二步的选择应该非常严格，因为本质上治疗后仍有较高的肝癌复发率。等待列表上患者应采取广泛认可的治疗标准或者联合治疗的降级措施直到达到移植条件。

经过意向治疗（ITT）分析，对于BCLC-A患者采用切除或者射频消融后5年生存率可以达到与肝移植相同等效果。在这种情况下，选择移植除非是患者肿瘤无法切除、非常年轻或者考虑获益程度（视时间而定），但比较矛盾的是这部分患者的TB都比较低。

器官资源的严重短缺加剧问题的矛盾性，即器官是应该应用于急需等待等患者还是应用于可以最大获益的患者。HCC患者的移植获益标准还没有完全建立，可能需要根据地域或个人器官的获取情况，患者筛选及移植等待列表的优先级来制定二步法的具体标准。

HCC复发往往意味着中期或远期预后较差，尤其是多结节或者肝功能早期受损的患者，而这部分患者移植获益较高。精确的复发时间预测和移植后的复发风险需要进一步深入研究。

六、肝癌患者优先次序

多项研究者旨在避免包括HCC患者以MELD基础分配系统的任意性，多数模型试图将HCC患者与单纯肝硬化患者等同，将HCC患者流失视为终点。这些模型可有助于提高这部分患者的优先级别，免于丧失移植机会。而另一方面，由于这些患者移植术后肿瘤复发风险较高，会降低其在等待列表中的优先级别。

MELD-HCC评分通过选择移植获益作为筛选标准使HCC患者和非HCC患者在等待列表中处于同等的评价环境。统一的终点标准（移植获益）使得HCC和非HCC患者在等待列表中具备可比性。

我们等待更可靠的移植获益预测因子同时，已经提出了根据肝癌患者的移植获益预期的优化办法。尽管这些方法与肿瘤增生概念和患者流失风险判定有部分重复，但是它与移植获益的基本思想一致。应用这样的标准，使得临床医生可以在移植手术之前，优先考虑并对比肝移植以外治疗方法的可行性及疗效，再做出最终的判断。

移植获益贯穿于移植的全过程，使不同的患者能够得到统一的评价，从而使器官分配更趋近于合理，更有效提高器官移植的获益率。

选自：

耿伟,夏强.肝癌患者肝移植获益.肝脏，，10：-

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