临床上，我们多见糖尿病患者肾功能不全时降糖药物的选择和剂量问题。临床指南和说明书对肾功能不全时降糖药物的使用已有明确的建议，但是对于肝功能不全时降糖药物的使用却很少给予推荐意见。本文通过分析讨论1例HBV代偿期肝硬化合并糖尿病患者阿卡波糖的使用，期望能为临床合理用药提供参考。
病历资料
患者，男，38岁，身高cm，体重60kg，BMI21kg/m2，乙肝病史5年，肝硬化、高脂血症、高尿酸血症病史，2型糖尿病史5年，长期使用恩替卡韦片（0.5mg，qd），长期给予门冬胰岛素（早12U中10U晚12U），血糖控制欠佳，3月前无明显诱因出现双下肢麻木、疼痛，医院给予“三短一长”降糖药物、神经营养药，症状未见好转，遂于我院就诊。入院诊断：1、Ⅱ型糖尿病，糖尿病周围神经病变2、慢性乙型病毒性肝炎3、肝硬化4、脾肿大5、高脂血症6、高尿酸血症。
入院检查：无腹水、无肝性脑病、ALT54U/L、总胆红素30.2μmol/L、白蛋白41.4g/L、凝血功能正常；C肽（0分钟）0.65ng/mL、餐前GLU14.8nmol/L、胰岛素（0分钟）5.71μU/ml，C肽（分钟）0.67ng/mL、餐后GLU13.6nmol/L、胰岛素（分钟）7.37μU/ml。
继续给予恩替卡韦片（0.5mg，qd）抗乙肝病毒，门冬胰岛素（早8U中8U晚8U餐前ih）+甘精胰岛素（26U睡前ih）降糖，但是餐后血糖仍高，临床拟加用阿卡波糖控制餐后血糖。临床医师向临床药师患者乙肝后代偿期肝硬化，能否使用阿卡波糖？
分析讨论
01
临床肝功能评价
国内外临床目前评价肝功能最常用的是Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分法（表1），且FDA和EMA分别于年和年发布了药物在肝功能不全患者中的药动学研究指南，均推荐使用CTP评分评价肝功能[1]。表1Child-Turcotte-Pugh评分法
备注：CTP分值：5~6分A级（轻度肝功能不全）；7~9分B级（中度肝功能不全）；10~15分C级（重度肝功能不全）该患者慢性乙型病毒性肝炎、代偿期肝硬化，无腹水、无肝性脑病、ALT54U/L、总胆红素30.2μmol/L、白蛋白41.4g/L、凝血功能正常，按照CTP评分，分值为5分，轻度肝功能不全。02
肝病与血糖的关系
肝脏是人体葡萄糖储存、转化、代谢的重要器官，同时又是胰岛素灭活的主要场所。当肝功能损伤时，必然会影响到糖代谢。肝细胞受损时，肝及周围组织摄取和氧化糖的能力下降；肝病尤其是肝硬化时，外周组织胰岛素受体数目减少及亲和力下降，使胰岛素生理效应减低，同时对胰岛素拮抗物质（胰高血糖素、生长激素等）的灭活能力降低，从而产生了外周组织的胰岛素抵抗，使得胰岛素作用减低[2-3]。03
肝功能不全时降糖药物的使用
肝功能不全除了会影响糖代谢，更会影响到药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。绝大部分降糖药物在肝脏代谢，因此肝病合并糖尿病患者在选择降糖药物时，需要综合考虑各类药物的药代动力学特点以及用药注意事项[4-11]，总结如下：
（1）轻中度肝功能不全时，可以适当选用口服降糖药，当口服降糖药无效或者不宜使用时需使用胰岛素控制血糖；
（2）对于严重肝功能不全或者严重肝损害患者，可安全使用的只有胰岛素注射液和利格列汀，首选胰岛素注射液[12]。
04
阿卡波糖的作用机制和药代动力学
中国人的饮食结构中碳水化合物占比较高，淀粉类食物摄入比较多，淀粉属于多糖，经唾液和胰液中的α-淀粉酶降解成寡糖或双糖，再经过双糖酶降解成单糖后被小肠吸收入血，形成餐后高血糖。阿卡波糖是α-糖苷酶抑制剂的一种，它可以抑制α-淀粉酶、双糖酶等α-糖苷酶，导致多糖不能降解成单糖，降低餐后血糖。
理论上，阿卡波糖的吸收、分布、代谢和排泄在肝功能不全时受影响不大，具体分析如下：
（1）阿卡波糖的生物利用度只有1~2%，血浆浓度极低，肝功能不全对其血浆蛋白结合率基本没有影响；
（2）阿卡波糖经肠腔内消化酶和细菌分解，不通过肝脏代谢；
（3）阿卡波糖的降解产物自尿中排出，其余经粪便排出。
05
文献、指南相关报道
一项阿卡波糖治疗例代偿期肝硬化合并糖尿病患者的随机双盲临床试验：例患者中CTP分级A级52例，B级14例，实验组最初3周给予阿卡波糖50mg，tid，逐渐加量至mg，tid，最终实验结果显示阿卡波糖能显著降低代偿期肝硬化合并糖尿病患者的血糖，同时还能显著降低血氨浓度[13]。
另一项阿卡波糖治疗例肝硬化合并肝性脑病和糖尿病的双盲交叉法临床试验：CTP分级A级93例，B级14例，结果显示阿卡波糖除了降低血糖和血氨外，还能使CTP评分降低14.7%，且有统计学意义。其中阿卡波糖降低血氨的机制可能与增加排便次数、促进糖酵解菌的增殖、阻碍蛋白水解菌的增殖有关，其减少肠道产氨同时降低了肝脏合成尿素的负担，有利于肝性脑病的治疗[14]。
而失代偿期肝硬化患者使用阿卡波糖的临床资料很少，《病毒性肝炎相关性糖尿病治疗专家共识》[15]中提出失代偿期肝硬化患者常伴有消化道吸收障碍，致使阿卡波糖不能较好发挥其控制血糖的作用，且易加重腹胀。
同时阿卡波糖说明书提及该药导致肝功能异常的现象。一项例患者使用α-糖苷酶抑制剂引起肝毒性的meta分析：α-糖苷酶抑制剂可以引起2型糖尿病患者ALT和AST的升高，但并未观察到重要的临床不良反应[16]。
结论及临床建议
该患者乙肝后代偿期肝硬化，CTP评分5分，轻度肝功能不全。患者目前已经给予胰岛素注射液50U/日，该剂量已经达到人体每日自身胰岛素最大分泌量，而餐后血糖仍控制不佳。血糖控制不佳可能与肝损伤导致的肝及周围组织摄取和氧化糖的能力下降，或者与肝功能不全引起的胰岛素抵抗有关。患者空腹C肽和餐后C肽都很低，基本没有改变，说明患者自身胰岛功能不好。因此，增加胰岛素剂量和使用促胰岛素分泌剂来控制餐后血糖都不是很好选择。受饮食结构影响，中国糖尿病患者使用阿卡波糖比较普遍。《中国2型糖尿病防治指南（年版）》[8]高血糖治疗路径中，α-糖苷酶抑制剂的使用仅次于二甲双胍。经多方面分析得出结论：轻中度肝功能不全患者可以使用阿卡波糖，严重肝功能不全患者禁用；代偿期肝硬化患者可以使用阿卡波糖，失代偿期肝硬化患者禁用。临床使用阿卡波糖时，应根据患者的血糖水平控制和对药物的安全性反应情况从小剂量开始，逐渐增加剂量；定期监测患者的血清ALT、AST水平；尽量避免与潜在肝毒性药物联用；患者有明显黄疸、腹痛、乏力、厌油、ALT升高达正常值上限3倍以上者应立即停药，并采取保肝、降酶等对症治疗措施。综上所述，临床药师提出建议：该患者可以使用阿卡波糖，从小剂量（50mg，tid）开始服用，根据血糖情况进行剂量调整，使用过程中应定期监测ALT、AST等肝功能指标，并注意患者是否出现乏力、厌油、食欲减退、皮肤黄染等异常症状。医生采纳建议。参考文献：
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作者简介
王春江
医院
内分泌科临床药师，内分泌科临床药师师资带教资格。主要研究方向：从事内分泌疾病，妊娠和儿童，慢病等方面的合理用药。
徐红冰
主任药师硕士
上海交通医院
担任上海市药理学会临床药理专业委员会委员、上海药学会药物治疗专业委员会委员、上海市虹口区药事管理委员会委员、秘书、《中国临床药学杂志》、《上海市交通大学药学学报》编委、上海市虹口区医学会医疗事故技术鉴定专家库专家、复旦大学客座教授等职务。负责并参与院级、市级、市科委等科研项目15项，专业核心期刊发表论文近80篇。
长期从事临床药学实践、教学与科研工作，现负责我院临床药师下临床工作。获“卫生部临床药师培训师资带教师资”、“上海市在职临床药师培训基地带教师资”、“医院抗感染专业临床药师带教师资”、“中华医学会临床药师师资带教资格”。
End
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