各位专家同道好，本期CHESS月评（第四十七期）将分享上月PubMed发表的门静脉高压诊疗领域4篇文献（诊断监测2篇，多学科治疗2篇）。本期特邀月评专家：中国医院消化内科李异玲教授、西安医院普外科蒋安教授和上海交通大医院超声科任新平教授。
1.二甲双胍对肝硬化门静脉高压患者门静脉压力的急性效应：一项随机安慰剂对照研究RittigN,AagaardNK,VilladsenGE,etal.Randomisedclinicalstudy:acuteeffectsofmetforminversusplaceboonportalpressureinpatientswithcirrhosisandportalhypertension.AlimentPharmacolTher.
门静脉高压是肝硬化患者临床失代偿的主要决定因素。在临床前数据中，二甲双胍可降低门静脉压力，但尚缺乏相关临床数据支持这种有益的作用。近日，医院的RittigN等人探讨二甲双胍对肝硬化门静脉高压患者肝静脉压力梯度（HVPG）和肝脏灌注的影响。相关内容发表在AlimentaryPharmacologyTherapeutics杂志上。
该随机、双盲研究共纳入了32例肝硬化患者，分析患者服用mg二甲双胍（n=16）或安慰剂（n=16）前后90分钟的情况，采用肝静脉插管通过HVPG和吲哚菁绿（ICG）法观察其对肝血流的影响。
结果显示，二甲双胍组患者HVPG的平均相对变化为-16%（95%CI：-28%至-4%），安慰剂组为4%（95%CI：-6%至14%）（时间×组间相互作用，P=0.）。在基线HVPG≥12mmHg的患者中46%（6/13）的二甲双胍治疗组患者和8%（1/13）的安慰剂治疗组患者中，可见明显的HVPG应答（HVPG12mmHg或HVPG减少20%）（P=0.07）。两组患者之间的血压、心率、肝血浆和血流量、肝ICG清除率、肝O2摄取和炎症标志物无变化差异。
因此，研究者认为单剂量口服二甲双胍可显著降低门静脉高压患者的HVPG，但并不影响全身或肝脏血流动力学或炎症生物标志物。该安全及廉价的治疗方案，应该在肝硬化门静脉高压患者中进行大规模临床研究调查。
（引自发表文章）
简评丨李异玲
中国医院消化内科
肝硬化患者的门静脉高压是导致静脉曲张破裂出血、腹水和肝性脑病等并发症发生的主要危险因素，并与相关死亡的发生密切相关。目前，非选择性β阻滞剂（NSBB）和卡维地洛是唯一能降低静脉曲张出血风险的药物，并被推荐长期服用。其降低门静脉压力的机制是通过减少心输出量和内脏血管的收缩，从而降低门脉血流量来实现的。临床上通过HVPG来评估药物治疗的效果，HVPG5mmHg定义为门静脉高压，HVPG≥12mmHg就会有临床显著的出血风险，如果能将HVPG降低20%以上或者低于12mmHg就会降低曲张静脉出血的风险，也作为评价NSBB治疗有效性的指标。然而只有大约40%接受NSBB治疗的患者达到上述HVPG的降低幅度，同时，虽然NSBB治疗大部分患者耐受性良好，仍然有一些患者出现严重的不良反应，如：疲劳、头晕、心动过缓或勃起功能障碍等，影响了长期治疗。鉴于以上原因，需要寻找有效降低HVPG的新的治疗药物。
前期研究表明，在肝硬化门静脉高压的发生中，一氧化氮是非常重要的血管活性因子，而AMPK的激活增加了一氧化氮的生物利用度。二甲双胍作为AMPK激活剂可以减轻肝脏的炎症和纤维化，是否也有降低门脉压力的作用？
本研究通过一个随机、双盲、安慰剂对照的平行设计，探讨二甲双胍对HVPG和肝脏血流灌注的短期影响。本研究表明单次口服二甲双胍可迅速显著地降低肝硬化患者的HVPG，同时也不会影响全身以及或肝脏血流动力学和炎症生物标志物。这种安全且经济的治疗方案为肝硬化门静脉高压的治疗提供了广阔的前景。但本研究仅限于评价治疗后90分钟的疗效，长期效果还没有明确，同时该研究只选取了未接受NSBB、卡维地洛、他汀类药物或特利加压素治疗的患者，因此还不能明确二甲双胍对这些治疗是否有叠加效果。未来需要在更大规模的临床研究中进行验证，并评估长期的治疗效果。
2.MR弹性成像评价肝硬化患者门静脉高压及对β受体阻滞剂的应答DanielsenKV,HoveJD,NabilouP,etal.UsingMRelastographytoassessportalhypertensionandresponsetobeta-blockersinpatientswithcirrhosis.LiverInt.
磁共振弹性成像（MRE）可以确定相关器官的硬度，反映器官纤维化的程度。肝硬化患者肝脏硬度（LS）增加，而餐后由于门静脉血流量增加，LS可进一步增加。非选择性β受体阻滞剂（NSBB）可减少门静脉血液流量，但该作用对LS和脾脏硬度（SS）的影响仍存在争议。近日，来自丹麦的DanielsenKV等人探讨了肝脏或脾脏的MRE与肝硬化严重程度间的相关性，以及硬度的变化是否可以预测NSBB对门静脉压力的影响。相关内容发表在LiverInternational杂志上。
52名肝硬化患者分别行肝静脉导管插入术和2D-MRE。其中，36名患者被纳入NSBB组，其肝静脉压力梯度（HVPG）≥12mmHg，且在静脉输注NSBB前后接受HVPG和MRE评估。
结果显示，HVPG与LS（r2=0.92；P0.）和SS（r2=0.94；P0.）呈明显的正线性相关。LS确定患者HVPG≥12mmHg的临界点是7.7kPa（敏感性0.78，特异性0.64），SS是10.5kPa（敏感性0.8，特异性0.79）。静脉注射NSBB可显著降低SS6.9%（CI：3.5-10.4，P0.），但NSBB对LS的影响不一致。SS的变化与HVPG应答无关（P=0.75）。
因此，2D-MRE测量LS或SS可以反映肝硬化患者门静脉高压的程度，但静脉输注NSBB后硬度的变化不能预测对HVPG的影响。
（引自发表文章）
简评丨祁小龙团队
医院门静脉高压研究所（中心）
本项前瞻性研究最重要的发现为：①MRE可以评估门静脉高压，预测HVPG≥12mmHg；②静脉输注NSBB对LS没有显著影响，但降低了SS。
本研究的亮点在于：①本研究是首次通过MRE评估静脉输注NSBB对LS和SS的影响，技术层面具有一定的创新价值；②研究队列是目前评估肝硬化患者MRE和门静脉压力之间关系最广泛的队列；③评估静脉输注NSBB应答的MRE和肝静脉插管之间平均间隔时间为18天，这种研究设计最大限度地减少了混杂因素；④本研究结果为MRE作为评估门静脉高压严重程度的临床相关技术和评估门静脉高压新疗法的药物应答的潜在工具补充了证据。
然而，本研究在以下方面存在不足：①未将超声弹性成像纳入研究，进一步比对超声弹性成像与MRE在NSBB治疗后评估LS与SS的相关性；②本研究所用的是2D-MRE，在评估脾脏硬度方面不如3D-MRE，仍存在技术局限性；③本研究的样本量较小，研究结果有待在前瞻性的大样本人群中进一步验证。
MRE是以磁共振技术为基础，根据剪切波在不同硬度组织中的传播速度不同，从而测出组织弹性值的无创方法。MRE在评价慢性肝脏疾病有很明显的优势：可评价“全肝”，可重复性好，且在评估LS和SS的同时可以提供腹部核磁图像。此外，MRE不受腹水、肥胖等因素的影响（TALWALKARJA.Gastroenterology2）。在我国，MRE尚未广泛应用于临床中，相信未来对MRE测量LS或SS在门静脉高压患者中应用的进一步研究，或可推广MRE在临床中的使用。
近年来已有团队发起评估MRE与HVPG相关性的研究：一项包含了15名进展期肝病患者的前瞻性研究显示，MRE测量LS与HVPG具有相关性（r=0.64，P=0.）（GHARIBAM,etal.BiomedResInt）。另一项包含36名肝硬化患者的研究显示，利用多频MRE测得肝脏及脾脏多参数与HVPG相关，但MRE测量的肝脏相关参数不能诊断HVPG≥12mmHg患者（RONOTM,etal.EurRadiol）。国外脾脏MRE的相关研究尚少，国内首都医科医院肝病研究中心通过29例肝硬化门静脉高压患者指出MRE测得的SS与肝硬化门静脉高压相关性好，诊断不同程度门静脉高压效能良好（EASL,FRI-）。在刚更新的EASL临床实践指南中（EASLClinicalPracticeGuidelinesonnon-invasivetestsforevaluationofliverdiseaseseverityandprognosis-update），脾脏硬度被新增为“进一步改善临床显著性门静脉高压分级风险的额外非侵入性检测方法”以及“重新定义中高危静脉曲张风险的额外工具”。
3.胰腺癌患者行胰十二指肠切除术并门静脉/肠系膜上静脉汇合切除后的左侧门静脉高压：日本肝胆胰外科学会的一项研究MizunoS,KatoH,YamaueH,etal.Left-sidedPortalHypertensionAfterPancreaticoduodenectomyWithResectionofthePortalVein/SuperiorMesentericVeinConfluenceinPatientsWithPancreaticCancer:AProjectStudybytheJapaneseSocietyofHepato-Biliary-PancreaticSurgery.AnnSurg.
当前，关于行胰十二指肠切除术（PD）时合并切除门静脉（PV）/肠系膜上静脉（SMV）汇流处对左侧门静脉高压（LPH）的影响知之甚少。近日，来自日本的MizunoS等人评估了LPH的发生率以及LPH如何影响PD和PV/SMV切除术的胰腺癌患者的长期预后。相关内容发表在AnnalsofSurgery杂志上。
该研究总共纳入了名接受PV/SMV切除术的PD患者。研究主要对比了SVp组［n=；保留脾静脉（SV）］和SVr组（n=；SV离断而不是重建）患者。
结果发现，与SVp组患者相比，PD术后3年时SVr组患者的静脉曲张发生率明显增加（38.7%vs.8.3%，P0.）。SVr组患者中可见静脉曲张出血发生（n=9；4.0%），而SVp组患者中未出现（P0.）。在多因素分析中，静脉曲张形成的危险因素是肝脏疾病、N因子、常规PD、中结肠动脉切除和SV离断。静脉曲张出血的唯一危险因素是SV离断。SVr组患者接受PD6个月后的血小板计数比显著低于SVp组患者（0.97vs.0.82，P0.），SVr组在6和12个月时的脾脏体积明显高于SVp组患者（分别为1.38vs.1.00和1.54vs.1.09；P0.和P0.）。
因此，PD时离断SV可导致患者静脉曲张形成、出血及血小板减少。
（引自发表文章）
简评丨蒋安
西安医院普外科
本研究主要评估了LPH的发生率以及LPH如何影响PD和PV/SMV切除术的胰腺癌患者的长期预后。接受PV/SMV切除术的PD患者半年至3年后LPH的发生率约在40%，4%的患者发生上消化道出血。而各种保留汇合部回流的术式发生LPH概率明显降低（8.3%）。既往胰腺癌发展至侵犯PV/SMV汇合部已属于局部晚期，手术成功率不高，多数患者术后生存期小于2年，且LPH与肿瘤复发等病情相比，常常不被重视。随着全系膜切除、动脉入路等PD理念的推广和辅助化疗的进步，一部分患者获得手术机会，延长了生存时间，更多的LPH病例被观察研究。PD术后脾亢造成的血细胞减少，不利于实施放、化疗，而尽可能重建脾静脉的回流是避免LPH的主要方法，选择脾、肾静脉吻合或人造血管架桥是一个较好的办法。
4.门静脉高压是晚期肝硬化患者肝脏变硬的主要原因LunovaM,FrankovaS,GottfriedovaH,etal.Portalhypertensionisthemaindriverofliverstiffnessinadvancedlivercirrhosis.PhysiolRes.
肝脏硬度（LS）是一种广泛用于临床肝病学的非侵入性指标。LS与非肝硬化患者的肝纤维化阶段相关。在肝硬化患者中，LS还显示出与肝静脉压力梯度（HVPG）间的良好相关性。近日，来自捷克的LunovaM等人评估了肝纤维化和门静脉高压对晚期肝硬化患者LS的影响。相关内容发表在PhysiologicalResearch杂志上。
81名不同病因的肝硬化肝移植候选者进行直接HVPG测量及通过二维剪切波弹性成像（AixplorerMultiwave，SupersonicImagine，France）测量LS。在移植的肝脏中评估肝脏胶原蛋白含量比例面积（CPA）和羟脯氨酸含量（HP）。研究队列主要包括Child-PughB/C级患者（63/81，77.8%），少数患者为Child-PughA级（18/81，22.2%）。
结果发现，LS与HVPG的相关性最好（r=0.，P0.），LS与CPA（r=0.，P0.）和HP/氨基酸（r=0.，P0.）的相关性较弱。肝脏胶原含量的两个因素之间显示出良好的相关性（r=0.，P0.）。多元线性回归显示LS和HVPG之间的相关性最强（P0.0），而LS与CPA的相关性较弱（P=0.）。逐步建模显示，在HVPG中加入CPA后r2的增加最小（0.vs.0.）。推导LS值公式为：LS=2.48+（1.29×HVPG）+（0.26×CPA）。
因此，晚期肝硬化患者的LS主要由HVPG决定，而肝胶原含量的贡献相对较低。
（引自发表文章）
简评丨任新平
上海交通大医院超声科
慢性肝病（CLD）时，各种因素导致肝脏坏死性炎症，与之相关的肝细胞损伤可经由肝纤维化向肝硬化的方向进展。肝纤维化被普遍认为是肝功能障碍和门静脉高压的驱动因素，随着肝纤维化程度的进展，胶原沉积和肝实质重构引起LS随之增加。LS作为反映与CLD进展相关的形态学（纤维化）和循环变化的独特参数，由静态（纤维化）和动态（门静脉高压）两部分组成。研究显示肝硬化患者引起LS值改变的主要因素可能与门静脉高压相关，而非肝组织胶原含量。
HVPG作为评估肝硬化患者门静脉高压严重程度的金标准（JaimeBosch,etal.NatRevGastroenterolHepatol2），是评估肝硬化严重并发症发生风险的最佳验证工具。但HVPG因其有创性在临床应用相对受限。
近20年来，超声LS测定作为无创性定量检测方法广泛应用于肝病相关的临床工作。瞬态弹性成像技术作为LS经典检测方法，不适用于腹水患者。基于声辐射力脉冲（ARFI）定量检测技术通常包括点式剪切波弹性成像（pSWE）和二维剪切波弹性成像（2D-SWE），除具备图像引导功能以便于肝脏靶目标区域的选择和定位外，还可以实时成像，适用于伴有腹水的晚期肝硬化患者。研究显示，ARFI定量检测法在预测肝硬化相关门静脉高压方面表现出色。
本研究纳入年10月至年7月间因肝硬化相关并发症需进行肝脏移植手术的患者共81例，所有入组患者均进行了HVPG测定和无创检查（包括生物标志物检查和相关评分系统的建立，并使用2D-SWE进行LS测定）。以移植肝病理组织学检查进行CPA和羟脯氨酸含量（HP）测定，进而评估肝脏组织中胶原含量。研究结果显示LS与HVPG相关性最好，而与CPA或HP/AminoAcids的相关性较弱。使用多元线性回归后发现LS和HVPG之间最强的相关性（P＜0.0），而LS与CPA相关性较弱（P=0.）。进而推算出LS值形成的公式为：LS=2.48+（1.29×HVPG）+（0.26×CPA）。
正确解读LS值对了解肝脏病理和做出适当的临床决定非常重要，该研究显示晚期肝硬化患者的LS主要由HVPG决定，而肝脏胶原含量相关性因素对LS的影响作用相对较小。该研究为晚期肝硬化患者LS的病理生理学改变及相关性因素分析带来了新的解读和研究证据。
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