作者：刘晓燕苏海滨（解放军第医院肝衰竭诊疗与研究中心）
导读非选择性β-受体阻滞剂（NSBBs）可有效降低肝静脉压力梯度，是肝硬化合并食管胃底静脉曲张破裂出血的一级和二级预防的一线用药，此外还可减轻重症肝病患者的炎性反应。
NSBBs在肝硬化合并顽固性腹水、原发性细菌性腹膜炎以及肾功能损伤患者中的应用仍存在很大争议。因此，NSBBs用于预防食管静脉破裂出血时有窗口期，且用药剂量因人而异。此外，NSBBs还有心源性或非心源性副作用，用药时必须监测副反应，随时调整剂量。
一、影响NSBBs降低门静脉压的因素
NSBBs降低门静脉压的作用得到公认，但并非对所有患者有效，文献报道约40%的患者应用普萘洛尔后即使心率下降25%，门静脉压力也无下降，且HVPG应答率仅为30%～40%。目前研究表明，NSBBs的作用可能受到性别、细胞色素P酶活性（CYP）及基因多态性等因素的影响。
既往一项研究显示，在健康人群中，服用同等剂量普萘洛尔后女性血药浓度高于男性，但也有相反结论，认为普萘洛尔代谢与性别无关。应用多变量分析评估性别对NSBBs在一级预防消化道出血中的影响结果显示，性别对生存率和消化道出血率都没有影响。年一项健康人群口服卡维地洛的药代动力学结果显示，女性的生物药效率明显高于男性，但考虑可能与女性体质量较低有关。另外，药物清除和半衰期与性别无关。因此，目前对于NSBBs治疗肝硬化的相关指南中并无性别不同治疗策略不同的建议。
有学者认为代谢NSBBs的CYP活性与性激素、怀孕和口服避孕药等有关，其中与普萘洛尔和卡维地洛代谢相关的CYP是CYP1A2，CYP2C19，CYP2C9和CPY2D6，其中CPY2D6最重要。Johnson等研究显示，NSBBs的疗效与CYP2D6基因多态性有关，且CYP2D6基因多态性存在种族差异。我国的一项报道显示，在我国患有食管静脉曲张的汉族人群中，CPY2D6基因型是HVPG应答的独立预测因素（P＝0.），影响普萘洛尔治疗后的血流动力学，但是不能完全预测HVPG的变化。我国人群中最常见的CPY2D6等位基因为CPY2D6*10，CPY2D6*10基因型的纯合子个体或携带CPY2D6*10/*0因型的个体在表型上是中强代谢。
二、用药注意事项
1时间窗
虽然NSBBs降低门静脉压的作用得到公认，对门静脉高压合并食管静脉曲张患者分层管理已有共识，但对于肝硬化失代偿期合并难治性腹水、原发性腹膜炎、肾损伤等患者是否适合用药仍有争议。曾有报道显示NSBBs可增加上述患者的病死率，但因其无对照组、观察对象合并肝癌等问题，结论受到质疑。年，Mandorfer等的研究结果支持了上述观点，可能机制是NSBBs通过减少心输出量和肾灌注，加重了肾损伤和腹水的形成。因此，有学者提出了在严重失代偿期肝硬化患者中应缩窄NSBBs治疗时间窗的观点。
（1）无静脉曲张的肝硬化患者
Groszmann等随机将HVPG≥6mmHg的患者分为NSBBs治疗组和空白对照组，随访5年，2组均有40%的患者形成静脉曲张或消化道出血，因此认为NSBBs不应该用于无静脉曲张的肝硬化患者。Villanueva等认为NSBBs是通过降低心输出量和收缩内脏血管而降低门静脉压的，缺乏高动力循环的无静脉曲张的肝硬化患者会影响NSBBs降门静脉压的作用。
（2）有静脉曲张但未有消化道出血的患者
根据国内、国际指南，Child-PughB、C级肝硬化合并轻度食管静脉曲张或红色征阳性者以及中-重度食管静脉曲张者首选NSBBs。但是，Kalambokis等认为对于无红色征的轻微静脉曲张患者，肝硬化的严重程度（Child-PughB、C级）不应作为用药指征，且Child-PughC级合并腹水的患者应用普萘洛尔6个月后会明显增加病死率。
（3）既往有食管静脉破裂出血的患者
NSBBs是预防再出血的主要措施之一。NSBBs长期治疗的安全性与有效性被很多随机对照试验研究证实。对于治疗1年时HVPG下降≥10%的患者，5年内消化道再出血发生率会明显下降。而HVPG下降≥10%的患者在NSBBs治疗组和对照组分别占53%和38%。
（4）合并难治性腹水患者
对于有难治性腹水、原发性腹膜炎等并发症的严重肝硬化患者，不同报道观点不同。有学者认为NSBBs可增加患者病死率，另有学者认为NSBBs不影响患者病死率，或可降低病死率。Leitheahad等进行了一项包括例等待肝移植患者的研究，其中例存在难治性腹水，结果显示接受NSBBs治疗组病死率显著下降，这种生存优势甚至表现在接受NSBBs治疗且收缩压下降的患者。虽然如此，考虑到NSBBs对血液动力学的影响，目前BavenoⅥ指南推荐，对于肝硬化合并难治性腹水、经NSBBs治疗后收缩压＜90mmHg、血钠＜mml/L或者肌酐较基础水平上升＞0.3mg/dl时，应立即停用。
2具体用药剂量
NSBBs口服给药受脂溶性和通过肝脏时的首关消除影响，其生物利用度差异较大，故临床用药的剂量须个体化。治疗应从小剂量开始，逐渐增加剂量。因HVPG检查受限，目前判断NSBBs是否能有效降低门静脉压力的常用方法为基础心率较治疗前减慢25%（但不得低于55次/min），此法简便易行，但有局限性。在维持过程中注意监测心率并根据心率变化及时调整剂量，避免陡然中止治疗导致严重不良事件。在无禁忌证情况时不建议停药。
3不良反应
NSBBs可引起心源性和非心源性的副作用，主要包括：低血压、气急、精神症状（如抑郁）、心动过缓、支气管痉挛、阳痿、雷诺现象等。因此，其在肝硬化患者中的使用受到很大限制。文献报道，普萘洛尔和纳多络尔可损伤胰岛素的敏感性，用药3个月后胰岛素敏感性下降可达20%，但胰岛素的分泌并未按比例升高，说明胰岛的β细胞功能可能受到了损伤，这一现象在应用β阻滞剂治疗高血压的患者中亦可见到。而有舒张血管作用的卡维地洛无此副作用。在应用不同NSBBs的肝硬化患者中，约15%的患者因副反应停药。因此，NSBBs在用药期间一定要进行随访，对于依存性差或不能随访的患者不建议给药。
来源：刘晓燕,苏海滨.非选择性β-受体阻滞剂在肝硬化患者中的应用进展[J].临床肝胆病杂志,,33(11):-．
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