在直接抗病毒时代,丙肝/乙肝合并感染患者的临床过程、诊断标志物、治疗应答和治疗风险等呈现出诸多新的特点,其诊治管理有着不同于单一丙肝或乙肝感染的特殊要求,如处理不当可能会带来严重的临床后果,需要加以高度重视,我们从这几个方面来看就会明白原因。
病毒学和免疫学特点
由于病毒间的相互作用,丙肝/乙肝合并感染患者的血清丙肝病毒和乙肝病毒水平可能呈现“此消彼长”的特点,主要分为4种情况
丙肝病毒+/乙肝病毒+
丙肝病毒+/乙肝病毒-
丙肝病毒-/乙肝病毒+
丙肝病毒-/乙肝病毒-
乙肝/丙肝合并感染往往以丙肝复制占优势,绝大多数病例表现为高丙肝病毒/低乙肝病毒模式,提示丙肝常常是慢性炎症活动的主要驱动因素,尤其是丙肝基因3型感染者更易发生肝纤维化。也有研究提示某些患者可表现为乙肝复制占优势,呈低乙肝病毒/高乙肝病毒模式。还有一些研究提示人种等因素可能对哪种病毒复制占优势产生影响。流行病学上提示丙肝/乙肝合并感染时两种病毒之间存在相互抑制作用。
理论上,若丙肝和乙肝感染同一肝细胞,则丙肝的结构和功能蛋白可能会直接影响乙肝复制及表面抗原表达,反之亦然。但体外细胞培养和感染研究未能发现丙肝和乙肝间存在直接干扰。因此,人体内丙肝和乙肝间的相互抑制作用可能是通过免疫机制间接实现的。
临床特点
(1)e抗原清除率、表面抗原清除率以及低水平表面抗原,在丙肝/乙肝合并感染患者远高于单一乙肝感染者。
(2)丙肝被充分抑制或清除后,可能会出现乙肝再激活和乙型肝炎发作,其风险高低与丙肝/乙肝合并感染的不同模式相关。
(3)与单一丙肝或乙肝感染相比,丙肝/乙肝合并感染可加重肝功能异常、肝纤维化和肝硬化进展,促进失代偿期肝病的发生和肝细胞癌的发生风险,尤其是同时存在乙肝和丙肝病毒血症者。丙肝在这一过程中通常起主要作用。
(4)急性丙肝和乙肝同时感染,较之单独乙肝感染,可缩短表面抗原血症时间,降低血清谷丙转氨酶峰浓度;但急性丙肝和乙肝同时感染,或在慢性乙肝感染的基础上出现急性丙肝感染,也可增加重症肝炎和暴发性肝衰竭的风险。
诊治和随访管理
抗病毒治疗前应全面评估丙肝、乙肝、丁型肝炎及艾滋标志物,肝病严重程度,以及肾脏等其他器官的功能状态:
抗病毒治疗开始后在第2、4、8和12周监测丙肝病毒、乙肝病毒、表面抗原、表面抗体、e抗原、e抗体以及肝肾功能等指标。抗丙肝治疗结束后第4、8、12周监测,以后每12周监测1次,连续3次后可改为每24周监测1次。
根据基线丙肝/乙肝合并感染I病毒标志物模式制订个体化治疗方案:
①对于表面抗原+/乙肝病毒+的乙型肝炎/丙型肝炎患者,应同时给予抗丙肝和抗乙肝治疗,且在抗丙肝治疗结束后仍应按乙型肝炎的要求继续抗乙肝治疗;
②对于表面抗原+/乙肝病毒-的丙型肝炎/非活动性表面抗原携带者,应在抗丙肝治疗的同时给予预防性抗乙肝治疗,直至poDAA疗程结束后12周(SVR12);
③对于表面抗原-/乙肝病毒+的丙型肝炎/隐匿性乙型肝炎病毒感染患者,在抗丙肝治疗的同时也应给予NA抗乙肝治疗,尤其是应用含有NS3/NS4蛋白酶抑制剂的poDAA方案时;
④对于单项核心抗体+/乙肝病毒-的丙型肝炎患者,抗丙肝治疗时不必预防性应用NA等抗病毒药物,但也应注意监测;若在poDAA治疗中或治疗后出现其他原因无法解释的谷丙转氨酶升高,提示可能存在乙肝再激活,应进一步检测乙肝病毒,若阳性则给予抗乙肝治疗。
对丙肝/乙肝合并感染可视情况选用PRD、PRD+NA或poDAA+NA等治疗方案:
NA可选用恩替卡韦或替诺福韦或艾拉酚胺替诺福韦。如果合并艾滋感染且需要进行高效抗逆转录病毒治疗,则应当在高效抗逆转录病毒治疗方案中包含替诺福韦或艾拉酚胺替诺福韦。
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