非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验指南解

来源：临床肝胆病杂志

中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组联合中国医师协会脂肪性肝病专家委员会联合制定的《非酒精性脂肪性肝病防治指南(年更新版)》[1]指出，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝细胞癌。NAFLD患者全因死亡率显著增高，主要死因是心血管疾病和肝外恶性肿瘤。其中，NASH患者是NAFLD的严重组织学病变，其肝病相关死亡与全因死亡均显著增加。NASH在组织学上有3个重要特点，分别是：5%以上的肝细胞脂肪变，合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性，纤维化包括了从不合并肝纤维化或仅有轻度纤维化至肝硬化。NASH患者肝纤维化平均7~10年进展一个等级，肝纤维化的严重程度影响了最终的肝脏结局，间隔纤维化和肝硬化是NAFLD患者肝病不良结局的独立预测因素[1]。鉴于NASH的肝纤维化严重程度影响了最终的肝脏结局，自然史研究也提示，非酒精性肝脂肪变患者随访10~20年肝硬化发生率仅为0.6%~3%，而NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%，因此，针对NAFLD的药物研发主要是针对NASH药物研发。而针对NASH的新药研究主要是针对肝细胞脂肪变、小叶内炎症、肝细胞气球样变性和肝纤维化。作为NAFLD最主要的死因，心血管疾病和肝外恶性肿瘤发生并没有在临床试验阶段涉及，这2个临床终点的发生往往需要长期的研究，应归于药物批准上市后的研究或真实世界研究来评价。遗憾的是，目前欧美没有NASH新药获得监管部门批准上市。

我国国家药品监督管理局(NMPA)年12月发布了《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验指导原则(试行)》[2](以下简称“我国导则”)以来指导和规范在我国进行的NASH治疗药物的临床试验。该导则主要是针对NAFLD中NASH的新药临床试验，主要评价指标是肝组织病理学改善情况。本文试图介绍该导则的意义，部分结合了美国食品药品监督管理局(FDA)以及欧盟药监系统(EMA)的相关导则，并尝试探讨和临床实践的关系。

年初，22个国家、30位专家组成的国际专家小组提出，NAFLD是一个排除性诊断，亟需一个诊断该病的“肯定性标准”，从而发布了有关代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)新定义的国际专家共识声明[3]，提出全面又简便的MAFLD诊断标准。这一声明引起了全球脂肪性肝病领域的极大兴趣和响应，亚太肝病学会也紧接着在年12月发布了亚太地区的MAFLD临床试验指南[4]，我国范建高教授和郑明华教授参加了该指南的编写。相对于NAFLD，MAFLD更突出了代谢在发病中的作用。但是，已经发布的我国导则、FDA和EMA的导则都是针对NASH的，本文还是以NASH的新药临床试验为主题。

1适用范围

我国导则的目的是指出在我国开展NASH新药临床试验的重点

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