慢性乙型肝炎感染病程呈动态过程，不同阶段的持续时间不同。血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平骤升（ALTflare）可能在感染的自然病程中周期性发生。在某些情况下，这种急性升高可能预示着从活动性疾病向非活动性疾病的转变。
一方面，这种骤升是典型的自限性升高，与血清HBVDNA浓度降低有关，可导致HBeAg和HBsAg清除（少见），以及抗HBe和抗HBs转阳（血清学转换）。此时ALT骤升就是一种“好”现象。另一方面，有些ALT骤升持续时间长，伴随进行性肝损伤，可能导致肝脏失代偿或死亡。这种ALT骤升就是一种“坏”现象。
识别和区分“好的”和“坏的”ALT骤升不仅是临床挑战，也是理解慢乙肝的自然史和达到治疗目标的关键。这篇综述将讨论ALT骤升的定义和发生机制，以及在在抗病毒治疗期间的发生率及管理。
ALT骤升的定义和在HBV感染自然史中的发生率
ALT骤升在英文中的有一个特定词汇——“ALTflare”。在慢性HBV感染的自然过程中，血清ALT骤升时有发生。
ALT骤升被认为代表了一种机体清除病毒的尝试，其实际发生率很难被确定，因为大多数骤升是无症状的，且未经治疗的患者通常仅每3-6个月监测一次，ALT水平正常值和ALT骤升的定义也均没有共识。
在对未经治疗的慢乙肝患者ALT骤升发生率的一些研究中，使用了不同的ALT骤升定义，这使得研究间很难相互比较。
ALT骤升最常见的定义有：（1）基线ALT水平低于U/L的患者血清ALT水平突然升高至U/L以上（或正常值上限[ULN]的5倍）；（2）血清ALT升高5×ULN以上或超过基线时水平的3倍；（3）血清ALT水平间歇性升高至10×ULN以上，且为基线值的2倍以上。所有这些定义一致认为，血清ALT突然升高5×ULN以上是ALT骤升的最低标准。
在2-7年的随访当中，HBeAg阳性患者的ALT骤升发生率为13%-60%，HBeAg阴性患者的ALT骤升发生率为6%-33%（表1）。
表1HBeAg阳性和HBeAg阴性患者ALT骤升（ALTflares）的发生率
注：*HBeAg阳性患者的年发生率为27%，HBeAg阴性患者的年发病率为10%。?男性ULN值为30（ALT：U/L），女性ULN值为20（ALT：U/L）。?4年累积发生率为5.7%。
ALT骤升的发生可能受宿主和病毒两种因素的影响。
在宿主因素中，年龄是一个重要的决定因素。儿童或青少年很少观察到ALT骤升。在成年人中，ALT骤升在年轻人中比在老年人中更常见。一些研究发现，男性比女性、亚洲人比白种人更容易出现ALT骤升。后者是否与病毒基因型有关尚不清楚。
病毒因素包括HBeAg状态；ALT骤升的发生率在HBeAg阳性患者中比在HBeAg阴性患者高三到四倍，可能是因为HBeAg阳性患者的HBVDNA浓度更高。有少数研究报道HBV基因C型患者的ALT骤升发生率高于基因B型。
ALT骤升在大多数患者中无症状。在有症状的ALT骤升患者中，约30%的患者表现为急性肝炎样症状，约2%-14%的患者表现为失代偿，极少数患者死亡（1%）。在老年人和肝硬化患者中，失代偿和死亡的发生率是正常人的5到7倍。
图1总结了HBeAg阳性/阴性慢乙肝患者发生血清学转换时的ALT骤升过程。ALT骤升之前，HBeAg阳性和HBeAg阴性患者的血清HBVDNA浓度都有急剧升高。在大多数情况下，血清HBVDNA浓度在ALT升高的高峰期开始下降。HBsAg水平与HBVDNA浓度的增加平行。尽管有些骤升可能有一个较长的过程，但大多数ALT骤升在1-2个月内消失。反复发生的ALT骤升与更快进展至肝硬化相关。
图1A：HBeAg阳性患者发生HBeAg血清学转换时ALT水平的变化；B：HBeAg阴性患者发生HBsAg血清学转换时ALT水平的变化
在HBeAg阳性患者中，骤升期间ALT升高的水平是预测HBeAg血清学转换的指标。对于ALT＞5×ULN的患者，12个月时HBeAg血清学转换率为45%-52%，18个月时为58%-70%；而ALT＜5×ULN的患者，12个月时HBeAg血清学转换率为5%，18个月时为8%在18个月的ALT的少于5×ULN。重要的是，慢乙肝患者中并非所有的ALT骤升都一定代表病情的急性加重，急性ALT升高也可能是由于其他嗜肝病毒、药物毒性、酒精性肝炎和自身免疫性肝炎所致。针对这些病因的鉴别诊断很重要。
ALT骤升的管理是基于个体失代偿和死亡的风险。那些没有肝硬化、年龄小于30岁、血清HBVDNA浓度正在下降（提示ALT水平将下降）的患者可以先观察3-6个月。对于30岁以上且血清HBVDNA浓度稳定或升高的患者，应考虑尽早抗病毒治疗。另外，肝硬化患者或有失代偿症状的患者应立即治疗。
ALT骤升的免疫机制
由于HBV是一种非致细胞病变病毒，肝损伤在很大程度上是免疫介导的。在黑猩猩中，CD8T细胞可直接杀死或治愈受病毒感染的肝细胞，在急性肝炎的治愈过程中，CD4T细胞和B细胞具有调节作用，可产生中和抗体。然而，慢乙肝患者表现出全身性和HBV特异性T细胞与B细胞功能障碍。由于临床研究有限，导致ALT骤升的级联事件的触发原因目前仍不清楚。不过，在缺乏有效的抗病毒T细胞和B细胞反应的情况下，先天免疫途径可能以旁观者的身份自发性参与了和治疗相关的ALT骤升（先天免疫途径分泌促炎细胞因子介导ALT骤升）。
治疗相关ALT骤升
干扰素和核苷（酸）类似物是两类被批准用于治疗慢性乙型肝炎感染的抗病毒药物。在两种药物的治疗过程中都观察到了ALT骤升，但在干扰素中更常见。
1.干扰素治疗相关ALT骤升
早期研究中就已经观察到在常规干扰素治疗过程中ALT水平的升高。在一项针对HBeAg阳性患者的回顾性研究中，在不同剂量的普通干扰素（联合或不联合泼尼松龙）治疗后，中度（ALT4-8×ULN，范围为-U/L）和重度（ALT≥8×ULN，≥U/L）ALT骤升与更高的持续性应答发生率有关（持续性应答定义为在治疗后6个月HBeAg血清学清除且HBVDNA载量＜1.85pg/mL[约85,IU/mL]）。此外，重度ALT骤升比中度ALT骤升有更高的持续性应答发生率。因此，可以认为干扰素治疗过程中ALT骤升是免疫功能重建的有利指标，可能通过上调NK细胞和T细胞活性从而达到病毒学应答。
在聚乙二醇干扰素α-2a（FEG-IFNα-2a）治疗慢乙肝的研究中，7%的HBeAg阳性患者和12%的HBeAg阴性患者在治疗期间ALT升高至＞10×ULN（＞U/L）以上，但未出现肝失代偿症状（表2）。
表2一线抗病毒治疗药物在治疗中出现ALT骤升的报道
注：*HBeAg阳性和HBeAg阴性患者的确切ALT骤升发生率尚不清楚；两组患者的总体发病率为3%。
有一种趋势是，在停用FEG-IFNα-2a治疗6个月后，若观察到ALT骤升＞10×ULN，则HBeAg阳性患者的HBeAg血清学转换和HBeAg阴性患者的ALT正常化的几率更高。
在接受FEG-IFNα-2a联合替诺福韦治疗的慢乙肝患者中，不管基线时HBeAg处于什么状态，相较于未发生ALT骤升的患者，ALT骤升＞5×ULN的患者HBsAg清除率更高（24%vs.2%），并且ALT骤升＞10×ULN的患者可能有更高的HBsAg清除几率。
一般来说，若ALT骤升之后HBVDNA降低1log或更多，则这种ALT骤升可认为是宿主自身免疫介导的；而ALT骤升之前HBVDNA升高1log或更多，则这种ALT骤升可认为是病毒介导的。
一项回顾性、随机对照研究显示，在使用FEG-IFNα-2a（联合或不联合拉米夫定）治疗的HBeAg阳性患者中，治疗6个月后，相较于病毒介导的ALT骤升患者，宿主免疫介导的ALT骤升患者的HBeAg清除率更高（58%vs.20%）。
宿主免疫介导的ALT骤升是好现象，但可能不足以诱导对FEG-IFN治疗的持续性应答。
2.核苷（酸）类似物治疗相关ALT骤升
在核苷（酸）类似物治疗过程中，ALT骤升并不常见。一般而言，在关键临床试验中，ALT骤升在HBeAg阳性患者中比HBeAg阴性患者更常见（表2）。大多数ALT骤升在核苷（酸）类似物治疗中较早出现，与HBVDNA浓度下降相关，并且在持续核苷（酸）类似物治疗中呈自限性。肝失代偿很少被报道。在核苷（酸）类似物治疗的第一年之后，很少见到ALT骤升。
在核苷（酸）类似物治疗的早期，ALT骤升可能与抗病毒T细胞应答的增强有关，这与HBVDNA的快速显著降低同时发生。这种T细胞应答在1-2周时开始，并持续到核苷（酸）类似物治疗的20-24周。这种ALT升高被认为是一个好现象，其可能提示在治疗的第一年有较高的HBeAg血清学转换率。
然而一项持续4年的临床试验显示，在经替诺福韦治疗的HBeAg阳性患者中，若HBVDNA载量高且ALT水平正常，即免疫耐受期患者，未见ALT骤升，且仅有2.4%的患者发生HBeAg血清学转换。这一结果可能表明，在免疫耐受患者中，核苷（酸）类似物对T细胞的刺激效果不佳。
医脉通编译整理自：MarcGGhany,JordanJFeld,Kyong-MiChang,etal.SerumalanineaminotransferaseflaresinchronichepatitisBinfection:thegoodandthebad.LancetGastroenterolHepatol.
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