刘玉凤谢雯
作者单位：首都医科医院肝病中心
谢雯教授
目前在世界范围内，丙型肝炎肝硬化（无论是否合并肝细胞癌）是原位肝移植最常见的指征。移植后丙型肝炎病毒复发可导致移植肝失活，也可以导致患者出现罕见且严重的纤维淤胆性肝炎。之前，人们曾采取过多种治疗措施预防肝移植后HCV的再感染，然而，因干扰素可以导致失代偿期丙型肝炎肝硬化患者出现严重的不良反应，所以对于该部分人群的治疗，人们曾经束手无策。然而，年12月随着索非布韦批准上市和利巴韦林联合使用，预示着无需干扰素全口服的直接抗病毒治疗（DAA）时代的到来，DAA给肝移植手术后及未行肝移植手术的丙型肝炎患者的治疗带来了革命性的变化。
关于丙型肝炎肝硬化包括那些准备行肝移植手术在内的患者的治疗问题，目前尚无最理想的治疗方案。其中常见的治疗方案包括以下几种：先应用DAA药物治疗取得持续病毒学应答，如果疾病无改善再行肝移植手术；直接行肝移植手术，不行抗病毒治疗；为减少移植后HCV再感染，在行肝移植之前行抗病毒治疗以清除HCVRNA；如果疾病持续进展，不行任何治疗。这些治疗方案各有利弊，其受益情况主要取决于DAA药物的有效性、等待肝移植的时间及肝移植的有效性。
Gastroenterology杂志发表的一篇关于在肝移植前接受DAA类药物治疗的丙肝肝硬化的报道中，提出了肝内病毒动力学的重要见解。Gambato等[1]通过PCR方法测量了39例在行肝移植前曾行抗病毒治疗的患者的移植后新肝组织的HCVRNA定量。临床结果显示，这39例患者中有33例患者达到移植后病毒学应答（pTVR），有6例出现移植后病毒复发。他们发现在移植后出现病毒学应答的患者中有2/3的患者（22/33）及在复发的6例患者中有4例患者的肝组织中仍然可以检测到HCVRNA。在这39例患者中，那些移植前血清HCVRNA小于检测下限的患者，无论在其移植后的肝组织中是否检测到HCVRNA，都相应的出现了移植后的血清病毒学应答。在39例患者中只有6例在行肝移植前完成抗病毒治疗；而且所有研究对象均没有达到持续病毒学应答，这就为研究者观察已经完成血清HCVRNA清除的肝硬化患者的肝内HCV清除过程提供了一个良好机会。对26例移植后病毒学应答组及复发组患者移植肝中的HCVRNA定量进行对比分析显示：复发组肝组织中HCVRNA水平高于移植后病毒学应答组；这可能是因为肝移植手术通过DAA导致的宿主免疫应答或者宿主本身的免疫抑制途径干扰了肝组织的病毒学清除。这些结果表明延长持续抗病毒治疗时间（由14周延长到21周）可能增加肝硬化患者肝组织的病毒清除的可能性。也有研究显示，即便14周的持续治疗也足以减少肝移植后的病毒学复发。
另一项临床研究，检测了10例在移植前已达到持续病毒学应答或者12周持续病毒学应答患者的移植肝的HCVRNA水平，结果显示只有2例患者出现低水平的HCVRNA，其余8例患者的移植肝中未检测到HCVRNA。综上，这些研究数据表明肝内HCVRNA的清除主要通过DAA药物治疗后，持续的宿主固有免疫及调节免疫反应完成；其可能的机制包括活化Toll样受体3和RIG-1信号转导和通过对肝硬化患者长达12周持续抗病毒治疗以维持持续病毒应答从而减少抗原的慢性持续刺激。另外一项报道显示：索非布韦联合利巴韦林治疗24周达到持续病毒学应答可以活化I型肝内干扰素信号转导途径。因此在本研究的39例患者可能因行肝移植而未能按计划完成抗病毒治疗从而未能充分激活上述免疫应答反应，从而导致移植后复发。在该项研究队列中，所有复发患者均是非IL-28CC基因型。
关于复发患者的耐药相关置换（resistance-associatedsubstitutions，RAS）问题，在6例复发的患者中有3例在基线及复发时携带NS5B耐药相关变异为LF，有4例在基线及复发时携带NS5B耐药相关变异N。此外，在2例移植肝中没有检测到HCVRNA，但复发的基因型为1B型的患者中也检测到LF/N变异的存在。鉴于上述发现，许多国家建议NS5B抑制剂联合NS5A抑制剂对失代偿期丙型肝炎肝硬化患者及肝移植术后的患者进行抗病毒治疗，因为加用NS5A抑制剂后可能减少NS5BRAS相关变异导致的复发。在8例应用2种DAAs药物治疗的患者中，有6例患者的肝组织中可以检测到HCVRNA；这也证实在DAA时代，持续病毒学应答与血清中的病毒动力学变化无关，而是指肝内HCVRNA的清除。该项研究同时也可以解释索非布韦联合利巴韦林治疗24周的病毒学应答率低于索非布韦联合NS5A抑制剂的原因，因为NS5A抑制剂可覆盖索非布韦的耐药置换位点。同样，该项研究发现移植后的病毒学应答情况与其他有关失代偿期肝硬化未行肝移植行雷迪帕韦/索非布韦/利巴韦林，达卡他韦/索非布韦/利巴韦林，维帕他韦/索非布韦/利巴韦林等治疗病毒学应答率无明显差异[2-3]。
另一项有趣的发现提示，在肝内HCVRNA检测阴性的患者依然出现复发。这发生在13例基因型为1B型中的2例患者，这两例患者分别接受13周和17周的索非布韦联合利巴韦林治疗，达到HCVRNA小于检测下限的时间均小于等于2个月。究其原因很有可能是取的30mg的肝组织不足够检测出HCVRNA；也有可能是病理组织的取样误差问题，因为HCVRNA在肝内分布不均。研究者们推测这也可能是因为HCVRNA在肝细胞内的细胞器膜上进行复制作为复发的来源，这样也可以逃避PCR检测。也有可能是肝外来源的HCV复制，因之前有报道显示：对于非移植患者行干扰素联合利巴韦林治疗，利用RT-PCR方法可以检测到外周血单个核细胞，其中包括巨噬细胞、淋巴细胞及11位非肝硬化者的肝组织中有3例HCVRNA阳性；这项研究强烈提示宿主免疫系统，在完成抗病毒治疗后维持持续病毒学应答的过程中起着重要作用。Barcelona研究团队也报道了相同研究结果：HCVRNA存在于外周血的单个核细胞、外周及肝周的淋巴结中，这也支持肝外的HCVRNA是导致再感染的来源。
上述研究有何临床意义，临床医生应该怎样正确的将这些研究结果应用于临床？无疑持续的抑制病毒的复制从而预防丙型肝炎病毒的复发是最佳的治疗选择；然而，除非行肝移植治疗，何时达到治疗终点目前尚无定论。本项研究通过对肝组织检查的数据分析，为肝内HCVRNA的清除过程提供了一个简要的概述：肝移植可以干扰联合DAA药物治疗的免疫反应及低MELD评分的肝硬化患者清除HCVRNA的免疫反应。鉴于MELD评分是用于评估肝移植的供肝分配，及对于肝功能为ChildA级和B级的丙型肝炎患者的肝细胞代偿功能进行评价的指标，许多的研究中心不是持续抑制病毒达足够疗程后即安排行肝移植手术，而是在肝移植前抗病毒治疗达持续病毒学应答，再考虑进行肝移植手术。然而，按照Barcelona的研究数据显示，大于等于12周的DAA药物联合利巴韦林的治疗似乎优于2种DAAs药物。一项对SOLAR-1和SLOAR-2研究的17例MELD评分大于15分，且在行肝移植手术前行雷迪帕韦、索非布韦及利巴韦林抗病毒治疗的患者进行的单独分析显示，11周的抗病毒治疗与移植后病毒无复发具有相关性。
最终，鉴于DAAs类药物可以使移植术后患者获得较高的持续病毒学应答率，因此DAAs对于移植后感染的治疗也是较好的选择，可以减少肝移植后的并发症。在世界许多地方包括那些可以行肝移植手术的地区，肝源是比较缺乏的，因此在肝移植术前行DAA治疗以达到持续病毒学应答的策略也被广泛实施。未来仍需大规模的研究来评估那些更高MELD评分患者在行肝移植前行DAA药物治疗的作用，从而确定一个准确的MELD评分临界值来平衡DAA药物治疗的有效性及安全性；尽管既往报道显示NS5B、NS5A抑制剂联合利巴韦林在失代偿期肝硬化患者中应用有较安全的报道，但近期有报道显示，在那些高MELD评分、进展性肝硬化及肾功能不全的患者行DAAs抗病毒治疗后出现肝硬化失代偿的表现[4-5]。
此项关于DAA治疗后出现肝内HCVRNA清除的报道，可以指导临床医师预防肝移植后丙型肝炎病毒的复发及术后的各种并发症。在DAA时代，这些已不再是治疗难题。
参考文献
GambatoM,Pérez-del-PulgarS,HedskogC,etal.HepatitisCvirusRNApersistsinliverexplantsofmostpatientsawaitinglivertransplantationtreatedwithaninterferonfreeregimen.Gastroenterology，，:–.
MannsM,SamuelD,GaneEJ,etal.Ledipasvirandsofosbuvirplusribavirininpatientswithgenotype1or4hepatitisCvirusinfectionandadvancedliverdisease:amulticentre,open-label,randomised,phase2trial.LancetInfectDis，，16：-.
CurryMP,O’LearyJG,BzowejN,etal.SofosbuvirandvelpatasvirforHCVinpatientswithde白癜风丸说明书新媒体推广
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