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中性粒细胞减少是Felty综合征的标志性特征！年，医院AugustusFelty医生首次描述了Felty综合征[1]，后者的主要临床表现是类风湿关节炎（RA）、中性粒细胞减少和脾肿大三联征。Felty综合征是长期RA的一种罕见而严重的并发症。那么，传说中的Felty综合征有哪些流行病学和临床特征呢？该如何治疗？Felty综合征的流行病学特征
据报道，RA患者中Felty综合征的患病率约为1%~3%，估计人群中患病率约为10/10万人。随着甲氨蝶呤和生物制剂等RA治疗药物的广泛使用，RA得到更好的控制，Felty综合征的发生率似乎有所降低[1-2]。HLA-DR4基因与Felty综合征密切相关，HLA-DRB1亚型是抗环瓜氨酸多肽（CCP）抗体阳性的危险因素，而抗CCP抗体和类风湿因子（RF）阳性的RA患者发生关节外表现的风险增加。超过90%的Felty综合征患者可见HLA-DR4阳性[2-3]。RA患者中男性发生Felty综合征的早期风险高于女性，但女性的整体发病率是男性的3倍。Felty综合征患者的平均发病年龄在50~70岁之间（21~76岁）。Felty综合征家族史阳性的患者发病风险增加[1-4]。由于Felty综合征患者发生严重感染的风险增加，整体死亡率较高，预后不佳，其中感染是主要死因。这与RA并发关节外表现时死亡率增加的结论一致。然而，也有一些Felty综合征患者出现自发性缓解。Felty综合征的临床特征
尽管Felty综合征通常发生于长期、严重、侵袭性和血清学阳性的RA，但这种RA的严重并发症可能并不引起症状。Felty综合征通常是在发生RA后16年左右发病，约75%的患者有滑膜积液[1]，但少数患者的发病时间也可能早于RA的诊断。大多数Felty综合征患者在初诊时并无关节炎症状，这些无关节炎症状的患者可能已有关节影像学改变。大部分患者在随访期间可逐渐出现RA的关节炎症状，后者甚至可能发生在初诊后10年[5]。大多数Felty综合征患者出现脾肿大，临床查体常可触及脾肿大，脾肿大与淋巴滤泡和生发中心增生、浆细胞和免疫母细胞增多等有关[2]。一些患者也可出现特发性非肝硬化性门脉高压症，后者可并发食管静脉曲张出血。脾肿大患者可能存在贫血和血小板减少。疾病发展过程中，许多Felty综合征患者出现全身症状（发热、体重减轻）或关节外表现，后者包括类风湿结节（74%）、肝脏肿大（68%）、淋巴结肿大（42%）、干燥综合征（48%）、肺纤维化（50%）、胸膜炎（22%）、周围神经病变（14%）、腿部溃疡（16%）[1]。中性粒细胞绝对计数低于2×/L是Felty综合征诊断的标志性特征，这提示细菌感染的风险增加。脾肿大与中性粒细胞减少程度之间没有相关性。Felty综合征患者的初始表现常常是中性粒细胞减少导致的细菌感染，最常见的感染部位是皮肤和呼吸道。Felty综合征相关中性粒细胞减少是多因素参与的结果，包括中性粒细胞被隔离于脾脏（由于脾肿大或脾亢进）、外周血中性粒细胞破坏增加和骨髓产生中性粒细胞减少（如药物性因素）。抗粒细胞集落刺激因子（G-CSF）抗体水平升高亦可导致中性粒细胞减少。Felty综合征与RA的血清学检查结果相似，绝大多数Felty综合征的患者存在RF和抗CCP抗体阳性，亦可能存在抗核抗体、抗组蛋白抗体阳性。因此，即便无关节炎症状，中性粒细胞减少伴脾肿大的患者应注意筛查RF和抗CCP抗体，尤其是除外其他原因时应考虑到Felty综合征的可能。AslamF曾在BMJ子刊中报道一例既往患有哮喘、甲状腺功能减退症和带状疱疹病史的47岁女性[4]。除了低热、疲劳和咽痛1周，患者还有新发手足关节、肩关节肿痛伴晨僵（长达60min）。初步检查提示全血细胞减少、C反应蛋白水平升高，医生考虑咽炎。患者服用抗生素治疗后，患者出现头晕、关节疼痛、先兆晕厥。进一步实验室检查示全血细胞减少（中性粒细胞计数0.14×/L）和抗CCP抗体强阳性，但RF、抗核抗体（ANA）、抗可提取性核抗原（ENA）抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）均阴性。腹部超声提示脾肿大（19cm），手足X线检查并未发现侵袭性关节炎表现。由此可见，这是一例中性粒细胞减少伴脾肿大但无RA关节炎表现的Felty综合征的案例。Felty综合征的鉴别诊断
Felty综合征需要与各种引起脾肿大伴中性粒细胞减少的疾病相鉴别，主要包括假性Felty综合征、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。假性Felty综合征（PseudoFelty’ssyndrome）是Felty综合征最重要的鉴别诊断，又称为大颗粒淋巴细胞（LGL）白血病。假性Felty综合征的患病率不到1%。Felty综合征和假性Felty综合征均可见于RA，两者具有许多共同的临床特征和表现，包括脾肿大、中性粒细胞减少。这两种综合征的主要区别在于假性Felty综合征患者存在单克隆大颗粒淋巴细胞扩增，后者通常来源于表达CD3、CD8、CD57和/或CD16的T细胞[6]。Felty综合征的治疗
Felty综合征的治疗重点是控制RA，口服小剂量甲氨蝶呤被视为一线治疗，有利于升高中性粒细胞计数和防止感染复发。治疗用药还包括其他改善病情抗风湿药（DMARDs）、生物制剂等。另一方面，中性粒细胞减少的患者应接受全面检查，以寻找感染的征象。无感染证据的中性粒细胞减少不是治疗的指征。对于出现感染的患者，应使用广谱抗生素治疗。慢性中性粒细胞减少症的患者可加用G-CSF治疗。其治疗目标是中性粒粒细胞计数恢复至2×/L以上[1]。脾切除曾是治疗Felty综合征的重要外科手段，目前其应用指征较为局限，主要适用于DMARDs、生物制剂、G-CSF等药物治疗无效的中性粒细胞减少症、严重感染复发的患者，或者因严重贫血需要反复输血或因血小板减少而严重出血的患者。综上所述，Felty综合征是RA的一种严重并发症，多见于中老年女性。Felty综合征通常发生于长期（病程10多年）、严重、侵袭性和血清学阳性的RA，但其发病可能早于RA的诊断。中性粒细胞减少是Felty综合征的标志性特征，患者常出现皮肤和呼吸道等部位感染，整体死亡率较高，预后不佳。然而，该综合征亦可能不引起症状。因此，对于中性粒细胞减少伴脾肿大的患者，即使既往无RA病史或关节炎的症状或体征，也应考虑到Felty综合征的可能。参考资料：[1]PatelR,AkhondiH.FeltySyndrome.[UpdatedJul6].In:StatPearls[Internet].TreasureIsland(FL):StatPearlsPublishing;Jan-.[2]OwliaMB,NewmanK,AkhtariM.FeltysSyndrome,InsightsandUpdates.OpenRheumatolJ.Dec31;8:-36.doi:10./1874301408010.PMID:;PMCID:PMC.[3]TuressonC,SchaidDJ,WeyandCM,etal.TheimpactofHLA-DRB1genesonextra-articulardiseasemanifestationsinrheumatoidarthritis.ArthritisResTher.;7(6):R-R.doi:10./ar[4]AslamF,CheemaRS,FeinsteinM,Chang-MillerA.Neutropaeniaandsplenomegalywithoutarthritis:thinkrheumatoidarthritis.BMJCaseRep.;:bcr.PublishedJul11.doi:10./bcr--[5]ArmstrongRD,FernandesL,GibsonT,KauffmannEA.Feltyssyndromepresentingwithoutarthritis.BrMedJ(ClinResEd).;():.doi:10./bmj...[6]VerhoevenF,GuillotX,PratiC,WendlingD.TreatmentofpseudoFeltyssyndrome:Isthereaplaceforrituximab?.JointBoneSpine.;82(3):-.doi:10./j.jbspin..12.00本文首发：医学界风湿与肾病频道
本文作者：CHENGKT
本文审核：陈新鹏副主任医师
责任编辑：卡带
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