编前的话：
在这项随机非双盲的对照研究中，临床医生最常用的药物白蛋白治疗失代偿肝硬化患者却以一个阴性终点作为结局，如果对照年发表于《Thelancet》的ANSWER研究，本篇文章中“精选”的研究终点是否不利于阳性结局的获得？为何作为肝硬化最常见并发症-腹水，未被纳入研究终点？
当然，我们团队乏有临床实践经验丰富的医生，对英国医生、病人也缺乏了解，或许不应无根据的去怀疑发在临床医学最权威的杂志——《新英格兰医学杂志》上的研究结论。但是，对于顶级医学期刊，我们既要对其高水平的研究文章心存敬畏，又应以独立批判的眼光去看待每一个结论。因此，不道出这段“编前的话”，不符合一个跨基础、临床“学者”的自我认知。
一点声明：本节译推送难免有词不达意甚至谬误之处，故一切请以英文原著为准。
摘要：
感染和全身炎症会增加失代偿期肝硬化患者的器官功能障碍和死亡风险。临床前研究已经证明了白蛋白的抗炎作用，但缺乏证实性的大规模临床试验。与标准护理相比，每天给患者反复输注20%人白蛋白溶液以使其血清白蛋白水平达到30克/升或更高，是否会降低感染、肾功能障碍和死亡的发生率尚不清楚。为此，作者在英国开展了一项随机、多中心、开放标签、平行组试验，研究对象为入组时血清白蛋白水平低于30克/升的失代偿期肝硬化住院患者。患者被随机分组后，目标白蛋白组的患者和标准护理组的患者给予不同量的白蛋白输注。两组患者均于入院后3天内开始治疗至14天或直至出院。主要终点是开始治疗后第3天至第15天出现新感染、肾功能障碍或死亡。最后的实验数据表明，发生主要终点事件患者的百分比在白蛋白组和标准护理组没有显著差异。在出院时或第15天对数据进行时间-事件分析显示组间差异不显著，白蛋白组相较于标准护理组更易发生危及生命的不良事件。最后得出结论，在失代偿性肝硬化住院患者中，输注白蛋白将白蛋白水平提高到30克/升或更高的目标并不比英国现行的标准护理更有益。
肝病每年导致全球万人死亡，是英国35至49岁成年人的主要死亡原因，占该年龄组死亡人数的10%以上。失代偿期肝硬化患者极易感染导致肾衰竭和死亡。低血清白蛋白水平与肝硬化和感染住院患者的死亡风险增加有关，白蛋白输注在70多年前即被首次用于肝硬化患者，它们仍然被广泛用于恢复外周动脉血管扩张患者的正常血容量。临床前研究也表明，输注白蛋白可能有限制全身炎症、预防感染、降低肾功能障碍的风险的作用，并能提高生存率。低血清白蛋白水平与肝硬化和感染住院患者的死亡风险增加有关，而通过白蛋白输注将其血清水平提高到每升30克以上的，可降低失代偿性肝硬化患者的全身炎症，并减少因非自发性细菌性腹膜炎感染住医院感染发生率。然而，白蛋白的临床试验却显示了相互矛盾的结果。例如，一项针对自发性细菌性腹膜炎患者的白蛋白试验显示了益处，但另一项涉及其他感染患者的试验却因白蛋白相关的致死性肺水肿而终止。基于现实中缺乏对白蛋白在预防住院患者感染、肾功能障碍和死亡方面有效性的大型临床试验。作者进行了ATTIRE(白蛋白预防慢性肝衰竭感染)试验，以评估与标准护理相比，通过每天反复输注20%人清蛋白溶液将血清清蛋白水平维持在每升30克或更高，是否会降低失代偿期肝硬化住院患者的感染、肾功能障碍和死亡发生率。
1.1
患者
本研究大多数入组的患者患有与酒精相关的肝病（详情请阅原文）
1.2
白蛋白治疗
在整个试验过程中，白蛋白组和标准护理组每天输注的白蛋白的平均量有显著差异(图1A)，白蛋白组每名患者服用白蛋白的中位数为g(，)，而标准护理组为20g(0，)(调整后的平均差异为g，95%CI，-.2)。在标准护理组的名患者中，共有名(49.4%)没有接受任何白蛋白。在整个试验治疗期间，白蛋白组在第3天和第15天之间的平均白蛋白水平为30g/升或更高(图1)。
图1.注入的血清白蛋白和每日血清白蛋白水平
1.3
主要终点
主要终点是试验第3天至第15天、出院日期(在第15天之前)或患者被评估为医学上适合出院的日期(在第15天之前)之间住院患者因任何原因发生感染、肾功能障碍或死亡的综合。首先，单独检查的分析中，感染病例报告表显示两组未见差异：白蛋白组例患者中有79例(20.8%)出现新感染，标准护理组例患者中有71例(17.9%)出现新感染(调整后优势比为1.22，95%Cl，0.85-1.75)；肾功能障碍发生未见差异，其中白蛋白组例患者中有40例(10.5%)出现肾功能障碍，标准护理组例患者中有57例(14.4%)出现肾功能障碍(调整后优势比为0.68,95%Cl，0.44-1.11)。死亡事件两组间也未见差异，其中白蛋白组例患者中有30例(7.9%)死亡，标准护理组例患者中有33例(8.3%)死亡(优势比为0.95,95%Cl，0.56-1.59)(表1)。
表1.终点数据分析
1.4
次要终点
次要终点是28天、3个月和6个月时的死亡、综合主要终点事件、试验期间给予的白蛋白总量、住院时间、在重症监护室的天数、其他器官功能障碍的发生率、试验开始后6个月内肝移植的发生率、试验结束时的MELD评分、特利加压素用于肾功能不全、低血压或静脉曲张出血以及严重的不良事件。
首先，各组之间在死亡和死亡时间方面没有显著差异。在第28天，白蛋白组名患者中的53名(14.0%)和标准护理组名患者中的62名(15.6%)已经死亡(调整后的优势比为0.86；95%Cl，0.57-1.30)；在3个月时，分别有92名患者(24.2%)和93名患者(23.4%)死亡(调整后的优势比为1.05；95%Cl，0.74-1.48)；并且在6个月时，分别有名患者(34.7%)和名患者(30.0%)死亡(调整后的优势比为1.27，95%Cl，0.93至1.73)。没有证据表明在治疗期间，两组间在新的呼吸、心血管或脑功能障碍的发展或特利加压素的使用方面存在显著差异。此外，住院时间也没有显著的组间差异。根据四分位数范围，白蛋白组在重症监护室的天数可能比标准护理组多，但总的来说，这种天数差异非常少。
2
不良事件
白蛋白组比标准护理组有更严重或威胁生命的严重不良事件，尤其是肺水肿或液体超负荷(表2)。
表2.严重不良事件
讨论：
ATTIRE是一项评估白蛋白输注预防失代偿期肝硬化患者感染、肾功能不全或死亡的多中心试验，其结果未能显示出靶向白蛋白的治疗比目前的标准治疗有任何益处。在被感染或在登记时接受抗生素治疗的患者中，新感染或终点事件的发生率没有显著差异，说明对感染发生率没有影响。尽管靶向方案将血清白蛋白水平提高到30g/升或更高，但在所分析的所有亚组中，干预对主要终点都没有明显益处。最后，在第28天、第3个月和第6个月的死亡率方面，两组间也没有显著差异。在考虑了该研究存在的局限性后，作者仍得出如下结论，即在失代偿期肝硬化住院患者中，靶向白蛋白治疗对预防感染或减少肾功能障碍的发展没有重要临床作用。这一发现与作者前期的实验室研究中的发现形成对比，彰显了验证性临床试验的重要性。作者在讨论中担忧，大量输注白蛋白会不会是不安全的，会导致白蛋白组出现更严重或危及生命的严重不良事件。以文中的评判指标，作者的此项试验没有显示出靶向白蛋白治疗的方法在英国以酒精相关肝硬化为主的肝硬化住院患者中存在益处。作者也在讨论中提到，其他病因肝硬化的结果可能不同。总之，作者建议需要重新评估白蛋白在肝硬化患者中的使用。
ChinaL,FreemantleN,ForrestE,KallisY,RyderSD,WrightG,PortalAJ,BecaresSallesN,GilroyDW,OBrienA;ATTIRETrialInvestigators.ARandomizedTrialofAlbuminInfusionsinHospitalizedPatientswithCirrhosis.NEnglJMed.Mar4;(9):-.doi:10./NEJMoa.PMID:.
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
