本项综述概述了目前人们感兴趣的问题：儿童非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发展与演变过程。儿童NAFLD的发展过程是一个复杂的课题，目前尚缺乏针对儿童非酒精性脂肪性肝病患者的纵向研究数据。
了解NAFLD的发展过程颇具挑战性，因为临床医生往往难以确定NAFLD的发病时间。目前，通过肝活检获得疾病的严重度。然而，随着时间的推移，临床数据仍然缺乏。我们不能假设临床诊断的时间点就是发病起点。事实上，对大多数NAFLD患儿而言，何时发病往往是未知的。因此，更好地了解疾病的严重度范围、变异性及儿童NAFLD的相关因素至关重要。
本项综述分成以下几个子问题更好地解释这一综合临床表型，旨在解决上述问题：
1、儿童NAFLD何时开始？
2、组织学起点和严重度？
3、什么是纵向肝转归？
儿童NAFLD发病时间
一些数据表明，NAFLD在子宫内业已开始。两项研究采用新生儿磁共振波谱（MRS）评估妊娠期糖尿病母亲分娩的新生儿的脂肪变性。研究纳入了1-3周的体重正常母亲分娩的新生儿（n=13）及妊娠期糖尿病的肥胖母亲分娩的新生儿（n=12），测查他们的肝脏脂肪含量（HFF）。这项研究结果显示，患有妊娠期糖尿病的母亲组出生的新生儿的肝脏脂肪含量（HFF）比体重正常母亲组出生的婴儿高出68%。Modi及其同事开展的一项研究纳入了对母亲/新生儿组合，旨在研究母亲的身体质量指数（BMI）是否影响新生儿的HFF。他们的关键发现是，母亲受孕时的BMI与新生儿HFF相关。然而，关于是否新生儿期的脂肪变性进展青春期的NAFLD，尚不清楚。
还有证据表明，产后因素也可能对儿童非酒精性脂肪性肝病有影响。例如，母乳喂养也被假定为NAFLD的保护因素。一项纳入例活检证实为非酒精性脂肪性肝病患儿的研究显示，与母乳喂养的儿童相比，非母乳喂养的儿童肝脂肪变性、炎症、气球样变性及纤维化更严重。
组织学起点与严重度
尽管在肝活检时可以确定NAFLD诊断，但由于肝组织检查只代表慢性疾病过程中的一个时间点，发病时间仍不清楚。由于缺乏随时间推移的连续肝活检数据，目前尚不清楚NAFLD是否始于脂肪变性并进展为NAFLD，或患者始于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。然而，诊断时可依据组织学严重度分布。研究者开展了一项纳入了例根据国家儿科胃肠病学指南筛选的，基于ALT升高的疑似NAFLD的超重和肥胖儿童。该项组织学、临床及实验室特征相结合的研究，显示只有55%的儿童得到非酒精性脂肪肝病诊断。在例非酒精性脂肪肝患儿中，41%罹患脂肪性肝炎和17%罹患晚期肝纤维化。肝疾病的严重度取决于研究人群。一项儿童与青少年肝组织流行病学（SCALE）研究中，例NAFLD患儿的肝组织尸检评估表明，23%存在NASH，9%存在晚期纤维化。儿科NASH描述了两种类型的组织学形态。1型，多见于成年人，特点是脂肪变性、气球样变及窦周纤维化；2型，常见于非白人儿童，其特点为脂肪变性、汇管区炎症及门管区纤维化。NASH1型发病年龄较晚，平均年龄为13.5岁，而NASH2型更易见于年幼儿童，平均年龄11.5岁，这意味着它们可能是不同的疾病或基于个人风险的不同疾病进程。研究中选择的极端肥胖的青少年可能与就诊于消化科门诊的NAFLD患者存在生理学差异。一项青少年减肥手术LABS多中心研究（青少年减肥手术的纵向评估），例进行了术中肝活检，这一人群中NAFLD的患病率为59%，而NAFLD患者中只有10%的人患有明确的NASH，0.7%的患者存在晚期肝纤维化。
许多NAFLD患儿存在就诊时存在晚期疾病。一项北美地区的多中心研究，纳入了名NAFLD患儿，20%患有晚期肝纤维化。另一项美国多中心研究肝活检显示，约有24%的儿童
（平均年龄13.3年）存在晚期纤维化或肝硬化。汇总发现，根据胃肠病学评估诊断为NAFLD的儿童中，10%-25%在初期即表现出晚期纤维化，25%-50%的患者存在NASH。关于NAFLD诊断后疾病的纵向发展及疾病晚期患儿预后的影响因素，数据比较缺乏。
肝转归纵向研究
儿科NAFLD研究缺乏纵向转归数据。然而，众所周知，儿童可能在诊断时就出现肝硬化，而从NASH进展为肝硬化这一进程在某些患者中十分迅速。这一快速进展首先在年Molleston及其同事报告的案例中进行了的详细说明。他们报告了一例12岁患儿，初步诊断为NASH及轻度纤维化，14岁时进展为肝硬化伴静脉曲张破裂出血、腹水及轻度脑病。
儿科NAFLD纵向研究比较缺乏。年的一项研究纳入了18例7-19岁的患者，最初诊断后进行了长达28个月的随访研究。随访显示，8例患者无纤维化改变，7例患者进展为纤维化，3例患者在减肥后纤维化消退或消失。纤维化缓解的患儿的体重指数平均下跌13%。年Mayo诊所的另一项研究中5名儿童进行重复活检。结果显示脂肪变性与小叶炎症分级在随访活检中恶化或保持不变，4名患者发展为纤维化。一名初步活检无纤维化的患者在57个月是发展为肝硬化，另一名无纤维化诊断的患者在82个月时发展为3期纤维化。两名失代偿期肝硬化患者接受肝脏移植手术后进行随访。随访期间，这两例同种异体移植均出现NAFLD复发，其中一例在移植后死亡。
NASHCRN报告了2例初步纵向组织学研究。一项研究纳入了58名儿童，另一项研究纳入了名儿童。2年时间间隔，大多数NAFLD患儿的肝组织学检查比较稳定;然而，约有25%的患者在短期内和20%的儿童有随访时出现晚期肝纤维化。
总结
NAFLD是儿童慢性肝病的主要原因；因此，仍需开展更多的严谨研究以考察NAFLD患儿随着时间的推移的研究转归。基于组织学严重度诊断数据、多器官发病率证据及几项纵向研究，当前的观察及数据可以帮助阐明儿童NAFLD的部分发展过程，但关于疾病的大部分进展仍悬而未决。NAFLD通常是一种青春期疾病，因为儿童通常在青春期给出诊断；然而，疾病发病时间仍是未知的。
目前的数据无法准确地回答这个问题:什么是儿童非酒精性脂肪肝的发展与演变过程？为了解决这个复杂的问题，需要开展包括以下参数的研究:（1）大型样本；（2）年龄、性别、种族和区域多样性；（3）约定进行组织学随访；（4）标准化病理学评估；和（5）每次活检时间进行BMI详细分型、肝转氨酶和NAFLD并发症评估。
NAFLD不是一种完全的肝脏疾病；而在此基础上的系统性疾病，是肝脏与其他许多器官系统作用的结果，理解NAFLD的关键是理解这些表型和临床转归。应定期并经常对NAFLD患儿进行随访，观察其肝脏及相关疾病进展，并基于临床情况确定是否需要重复肝活检。由于目前肝活检仅仅提供慢性疾病过程中的一个时间点，关于NAFLD谱系相关的发展过程及进展情况，还有许多因素有待探索。使用纵向儿科数据，临床医生能够准确地预测疾病预后，确定随访时间及是否需要进行重复肝穿刺活检，并为慢性疾病患者提供咨询辅导。
编译自：TheProgressionandNaturalHistoryofPediatricNonalcoholicFattyLiverDisease.ClinicsinLiverDisease..
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