编者按
欧洲肝病研究学会年会正在火热进行。小编在今天发布的研究中发现了一篇来自波兰学者的真实世界研究（DorotaZaree?bska-Michaluk等，THU-）。该研究中，例初治、无肝硬化的基因1型（89%为1b型）患者接受了来迪派韦索磷布韦片（夏帆宁）治疗12周或8周，剔除失访患者后，持续病毒应答率（SVR）达到了99%。来迪派韦索磷布韦片已在我国上市，为何它在众多有效的直接抗病毒药物方案中脱颖而出，成为基因1b型慢性丙型肝炎的优选方案？下文中来自随机对照试验（RCT）和真实世界研究的证据（RWE）将告诉我们答案。
丙型肝炎病毒包括多种基因型（GT），其中GT-1型在全球广泛流行，我国也不例外。根据模型推算我国约有.5万例慢性HCV感染者[1]，58.2%均为GT-1型病毒感染[2]，这其中又以GT-1b型为主，占我国慢性丙型肝炎（CHC）患者的56.8%。与GT-1a、2a和2b型CHC相比，GT-1b型CHC患者发生肝细胞癌（HCC）的累积终生（30-75岁）风险更高（29.7%vs.19.2%），发生HCC的危险比为1.85[3]，对治疗有着更强和更早的需求。出于上述原因，GT-1b型CHC患者的安全有效的治疗是我国实现“消除”CHC目标的重要攻坚板块。
当前在我国上市了多种直接抗病毒（DAA）方案，均可用于GT-1b型CHC的治疗。其中，来迪派韦索磷布韦片为每日一次口服的固定剂量单片复方制剂，包含NS5A抑制剂来迪派韦（LDV）和核苷类NS5B聚合酶抑制剂索磷布韦（SOF），已在我国获批用于治疗成人和12至18岁青少年CHC患者。LDV/SOF治疗的标准疗程为12周，在初治无肝硬化患者中可将疗程缩短至8周[4,5]，对于失代偿肝硬化患者建议联合利巴韦林治疗12周。
RCT为基础：来迪派韦索磷布韦片
治疗GT-1型CHC的临床试验证据
（1）全球
ION-1试验为III期、开放标签的研究[6]，纳入了例初治GT-1型CHC患者，评估了LDV/SOF±利巴韦林（RBV）12周或24周在这个人群中的疗效和安全性。结果显示，LDV/SOF治疗12周或24周，SVR率为99%（/）和98%（/），LDV/SOF+RBV治疗12周或24周，SVR率为97%（/）和99%（/）。最常见的不良事件为疲劳、头痛、失眠和恶心。
（2）中国
在中国GT-1b型患者人群中，LDV/SOF12周方案更是取得了%的SVR率。相关III期临床试验结果最早在年AASLD年会上报告，并于年在HepatolInter杂志上正式发表[7]。研究为开放标签，从中国18个研究机构纳入了例伴或不伴代偿性肝硬化的GT-1型（均为GT-1b型）CHC患者。经12周LDV/SOF治疗后，所有患者均完成了试验方案，并且获得了SVR12（%）——无论患者是否为初治、基线是否存在NS5A耐药相关突变（RAS）或NS5B核苷抑制剂RAS，以及是否存在肝硬化或肝硬化程度如何（图1）。未见与试验药物有关的严重不良事件，所有不良事件均为轻度或中度。
图1.来迪派韦索磷布韦片治疗中国GT-1b型慢性丙型肝炎患者的SVR
（3）亚洲
在刚刚结束的第28届亚太肝病学会年会（APASL）上，中日韩三国学者联合报道了亚洲GT-1型患者接受LDV/SOF治疗的疗效和安全性。研究者对三国的4项II期和III期临床研究中的相关数据共例患者（例为GT-1型，且其中例为GT-1b型）进行了回顾性分析。对完成试验者分析集共例患者进行的分析显示，LDV/SOF12周方案在亚洲基因1型CHC患者中的SVR率为98%~%（按照肝纤维化程度分层），肝纤维化程度对SVR无影响[8]（图2）。
图2.基因1型（96.4%为1b型）亚洲慢性丙型肝炎患者接受来迪派韦索磷布韦片治疗12周的SVR
RWE来加固：来迪派韦索磷布韦片
12周方案的真实世界证据
来自真实世界的证据（RWE）是对临床试验的重要补充，使医生在制订临床决策时更有信心也更放心。自LDV/SOF获批后，已在临床实践中累积了大量的应用经验，这些数据指向同一个结论：LDV/SOF12周方案在临床实践中的疗效和安全性均与临床试验一致，具有高SVR率和良好的安全性和耐受性。
（1）美国证据
年，美国学者Terrault等在Gastroenterology杂志上发表了源自多中心、前瞻性、观察性研究（TARGET研究）的一项分析[9]。分析队列包括具备完整病毒学数据的例患者（符合方案人群），接受LDV/SOF±RBV治疗。结果显示，例患者接受LDV/SOF不加RBV治疗，治疗8周、12周、24周的SVR12分别达到了96%（/）、97%（/）和95%（/）。
（2）欧洲证据
年，JHepatol杂志上发表了一篇来自德国全国性的大型真实世界队列研究（GermanHepatitisC-Registry）的分析报告[10]。例GT-1型CHC患者使用SOF/LDV治疗8或12周，符合方案集队列整体的SVR为98.2%（/6），其中12周方案组的SVR12为98.1%（/）。
（3）亚洲（中国）证据
中国台湾地区台湾大学刘振骅等报道[11]，例GT-1型CHC患者（88.6%为GT-1b型）接受LDV/SOF±RBV治疗8、12或24周。这些患者66.7%为初治、49.5%有肝硬化。符合方案集分析的SVR率达97.5%（图3）。亚组分析显示，初治、无肝硬化和基线低病毒载量（HCVRNA＜6×IU/mL）患者使用LDV/SOF治疗12周的SVR率达98.7%。初治或经治代偿性肝硬化患者使用LDV/SOF治疗12周，SVR率分别为96.5%和%（联合RBV时分别为%和97.4%）。LDV/SOF＋RBV治疗失代偿期肝硬化12周或24周的SVR分别为88%和%。治疗期间没有出现与DAA有关的严重不良事件。整体上的不良事件发生率低且程度轻微。
图3.真实世界中来迪派韦索磷布韦片12周方案治疗亚洲GT-1型慢性丙型肝炎患者的SVR12
（治疗失代偿期肝硬化时联合利巴韦林）
结语LDV/SOF12周方案在GT-1型CHC患者中的高效和安全都得到了RCT和RWE的双重保证，并且方案中不含蛋白酶抑制剂，药物相互作用少、安全性更高，支持其成为GT-1b型患者的优选治疗方案。
参考文献：
[1]ThePolarisObservatoryHCVCollaborators.GlobalprevalenceandgenotypedistributionofhepatitisCvirusinfectionin:amodellingstudy.LancetGastroenterolHepatol.;2:–.
[2]RaoH,WeiL,Lopez-TalaveraC,etal.DistributionandclinicalcorrelatesofviralandhostgenotypesinChinesepatientswithchronichepatitisCvirusinfection.JGastroenterolHepatol.Mar;29(3):-53..
[3]LeeMH,YangHI,LuSNetal.HepatitisCvirusgenotype1bincreasescumulativelifetimeriskofhepatocellularcarcinoma.Int.J.Cancer;:–.
[4]EASL.ThePolarisObservatoryHCVCollaborators.GlobalprevalenceandgenotypedistributionofhepatitisCvirusinfectionin:amodellingstudy.LancetGastroenterolHepatol.;2:–.
[5]来迪派韦索磷布韦片（夏帆宁?）说明书.
[6]AfdhalN,etal.LedipasvirandSofosbuvirforUntreatedHCVGenotype1Infection.NEnglJMed;:-.
[7]WeiL,XieQ,HouJL,etal.Ledipasvir/sofosbuvirfortreatment-naiveandtreatment-experiencedChinesepatientswithgenotype1HCV:anopen-label,phase3bstudy.HepatolInt.Mar;12(2):-.
[8]Chun-JenLiu,MasashiMizokami,LaiWeietal.Ledipasvir/Sofosbuvirfor12WeeksisSafeandEffectiveinHCV-InfectedAsianPatientswithDifferenceStagesofLiverFibrosis:IntegratedAnalysisofFourClinicalStudies.APASL,Manila，Poster.
[9]TerraultNA,ZeuzemS,DiBisceglieAM,etal.EffectivenessofLedipasvir-SofosbuvirCombinationinPatientsWithHepatitisCVirusInfectionandFactorsAssociatedWithSustainedVirologicResponse.Gastroenterology.Dec;(6):-.e5.
[10]BuggischP,VermehrenJ,MaussS,etal.Real-worldeffectivenessof8-weektreatmentwithledipasvir/sofosbuvirinchronichepatitisC.JHepatol.Apr;68(4):-.
[11]LiuCH,LiuCJ,SuTH,etal.Real-worldeffectivenessandsafetyofsofosbuvirandledipasvirwithorwithoutribavirinforpatientswithhepatitisCvirusgenotype1infectioninTaiwan.PLoSOne.Dec21;13(12):e.
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