前言
一直以来，肝硬化失代偿的患者都被认为处于低凝状态，出血风险增加。从临床角度而言，肝硬化患者由于受到多种因素，如血清白蛋白降低、血小板量和质的改变、凝血因子的减少、感染等影响，较普通人群有更高的出血和血栓形成的风险。鉴于此，临床医生应充分评估病人病情，针对性地改善易引起出血及血栓形成的风险因素，对患者病情的发展做出预见性判断，及时采取有效的防范措施，以控制病情的发展，提高救治率。
思考
对有血栓形成倾向的肝硬化失代偿性患者，需不需要进行出血风险的评估，对高风险患者采取有效的抗凝治疗，消除或降低各种出血风险因素？
观点一：
?终末期肝病的患者都被认为处于低凝状态，出血风险增加，抗凝治疗一直被认为是肝硬化患者的禁忌证。
观点二：
?肝硬化失代偿患者门静脉血栓诊断后应及早抗凝
案例摘要
那么，现在让我们来回顾性分析一例存在凝血异常的乙肝肝硬化失代偿患者抗凝治疗的时机选择是否适合?
病例特点
患者男，69岁，肝硬化失代偿患者，既往有糖尿病、手术史。
发病原因：老年人，病程长，急性起病，因反复双下肢水肿4年余，加重一周，于-8-31入院。
病史：患者-9-27因“发现糖尿病5年、双下肢水肿3月”入我院肾内科检查，诊断为：1.肝硬化失代偿期；2.2型糖尿病；3.慢性乙型病毒性肝炎；住院期间予以控制血糖、利尿、护肝、抗病毒等治疗好转后出院，定期复查。出院后一直服用治疗乙肝的药物。
查体：血压/61mmHg，体温36.0℃，脉搏呼吸正常，双肺呼吸音清未及罗音，心律齐，未及杂音。皮肤、巩膜无黄染，未见蜘蛛痣，未见肝掌，心肺听诊无特殊异常。
家族史：无
输血史、出血史：无
肝硬化失代偿期多伴有腹水、消化道出血、肝性脑病等并发症，影像学检查可有门静脉高压及肝硬化证据，结合病史及实验室结果，临床容易诊断。
入院时辅助检查
电解质：K4.38mmol/LNa.5mmol/L
葡萄糖：25.41mmol/L↑
肝功指标：ALT39IU/L、AST45IU/L↑、GGT73IU/L↑、ALPIU/L↑、TB49.9umol/L↑、DB26.2umol/L↑、IB23.7umol/L↑、Alb↓
肿瘤标志物：AFP、CEA↑
凝血功能：PT17.2s↑、APTT37.1s↑
血常规：RBC、PLT↓
乙肝病毒学指标检测：HBsAg阳性，HBcAb阳性，Anti-HIV阴性，TPAb阴性；HBVDNA2.86E+03IU/mL（阳性）；
心肌谱酶：TnT0.ug/L↑、MYO70.46ug/L↑、H-FABP10.54ng/L↑、NT-proBNPng/L↑
影像学检查
超声检查：外周血管
?-9-3下肢静脉全套：未见血栓，血流通畅，流速正常
?-9-8上肢静脉全套：未见血栓，血流通畅，流速正常
?-9-9颈静脉：未见血栓，血流通畅，流速正常
?年9月5日CT提示门静脉右支-主干内血栓形成，考虑患者存在凝血时间延长且存在消化道出血风险暂不考虑抗凝治疗
?年9月8日CT提示右侧上肢静脉新发血栓形成，不进行抗凝治疗
我们从影像学的检查中可以发现，患者住院期间早期尚未发生血栓形成的倾向，但后期开始出现PVT，考虑肝硬化失代偿患者凝血障碍的独特性，因为出血风险增加未及时对患者进行抗凝治疗。
我们留意一下后续的治疗过程，如下图：
从-9-10后的病程记录我们可以发现，患者由于个人原因中途曾经出院，后再次入院，而我们也发现到前后两次的入院记录中，临床已经调整了治疗方案，从开始的抗感染、降糖方案中增加了抗凝治疗。那么，在使用抗凝前后这段时间里，病人又发生了什么情况呢？
No.1
血常规
患者入院前有发热咳嗽症状，
超敏C反应蛋白和中性粒细胞百分数增高，
考虑存在感染。
血小板计数一直处于较低水平减少，
需明确血小板减少病因
分析
患者的血小板减少可能是由于门静脉高压引起充血性脾肿大，进一步引起脾功能亢进而导致的血小板量的减少。通常，血小板减少常被看作晚期肝病的标志之一，一些研究表明中至重度血小板减少是判断肝病患者死亡率的独立预测因子。
No.2
血生化
分析
?反映肝细胞损伤程度：ALT、AST↑、ALT/AST↑、γ-GT↑、ALP
?反映肝脏合成贮备功能：TP、Alb↓、Glo、A/G（倒置）
?反映肝脏分泌和排泄功能：TBIL↑、DBIL↑、IBIL↑
从肝功能检查的各项指标也可以看出，患者的肝硬化病情的正逐渐加重。
No.3
止血与血栓疾病的检验
凝血六项
分析
?-9-5：CT提示患者门静脉右支-主干内血栓形成，监测D-二聚体＞20.0mg/L,考虑存在新发血栓可能
?-9-8/-9-10：凝血酶原时间PT25.8s，考虑肝硬化导致凝血因子生成减少，血栓形成进一步消耗凝血因子，造成PT显著延长
?-9-16使用低分子肝素进行抗凝
?-9-18PT、APTT随病情加重而显著延长，Fg、PLG↓↓，DDI↑↑,纤溶活性的增强。结合血生化结果与血常规结果，血清胆红素升高及PT时间延长，血小板数量的减少等指标，提示患者肝功能正逐渐恶化。
?综上，患者的肝硬化病情的加剧恶化，引起凝血功能障碍。
凝血因子与抗凝蛋白检查
1、患者内源性凝血因子VIII、IX活性下降，抗凝蛋白减少
2、注意：抗凝蛋白下降的幅度大于凝血因子下降幅度，有血栓形成的倾向。
3.、抗凝蛋白、凝血因子、纤溶指标等异常，容易发生获得性易栓（AT），注意监测D二聚体、Fg及PLG
如何理解“抗凝蛋白下降的幅度大于凝血因子下降幅度”？
Tip:肝硬化患者促凝血因子的减少通过抗凝因子的减少而代偿，因此凝血平衡没有改变
由此可知：肝硬化患者凝血障碍很独特，因肝硬化患者蛋白合成功能下降，导致凝血因子合成减少的同时抗凝因子水平也下降。凝血与抗凝之间的平衡易被打破，既可向低凝方向倾斜，表现为出血，也可向高凝方向倾斜，表现为血栓形成，甚至是出血和血栓并存。
血栓弹力图
分析
患者Ｋ值指标均显著增高,MA、α角、CI指标均显著下降，这说明机体内纤维蛋白原和血小板的功能偏弱，患者机体处于低凝状态；而且随着时间推移，患者Ｋ值指标更显著增高，ＭＡ、α角、ＣＩ指标更显著下降，表明患者血液系统低凝状态更加严重。
TEG可以反映肝硬化失代偿期患者纤维蛋白原及血小板功能均下降（Ｋ值延长、α角缩小、ＭＡ值缩短），且在出血患者中更为明显，因此TEG对于了解患者的低凝状态、明确出血高风险、指导临床成分性输血均有积极作用，可指导临床有效降低出血风险。
No.1
其他辅助检查
乙肝DNA定量
治疗经过：
年该患者服用富马酸丙酚替诺福韦治疗一个月多后，HBV-DNA较前明显下降，肝功能也明显好转，提示富马酸丙酚替诺福韦治疗有效。出院后长期使用恩替卡韦抗病毒治疗，期间定期复查HBVDNA转阴，时隔两年再次入院时，病情反弹，HBVDNA为阳性（5.00E+02IU/mL），病情逐渐进展。年9月2日，检查结果阴性。
分析1：结合之前的辅助检查及腹部CT结果，病人肝内炎症活动正在加强，不排除是否存在病毒载量与实际病情严重不符。
分析2：早已“阴性”了的病毒DNA再度升高到较高水平，提示可能发生了耐药。这也说明了血清HBV-DNA载量水平与肝内炎症活动程度无明显相关性。
总结：发生这些情况要及时修改抗病毒治疗方案。不超过半年做一次病毒DNA定量是必须的。
血培养
?-9-2采集，血培养结果：培养7天无细菌及真菌生长；
?-9-4采集，血培养结果：培养7天无细菌及真菌生长；
?-9-16采集，血培养结果：培养7天无细菌及真菌生长；
分析
分析：鉴于患者的炎症反应参数如C反应蛋白、中性粒细胞、降钙素原(PCT)等升高，怀疑患者存在细菌感染，而多次从患者体内采集血样的血培养结果均无细菌或真菌生长，分析患者可能血流的含菌量较低或无，也可能是标本采集时间不当（应在抗生素使用前采集）。
总结
?1、血栓形成倾向结果的分析需要结合影像学与实验室检查。而从部分检查结果分析可知，临床上也许错失了对该患者选择使用抗凝治疗的时机，从-9-16再次入院后的各种实验室检查指标可发现，该患者已出现恶化的风险。但事实上，是否因为选择抗凝时机不当，还是因为患者中途出院的缘故导致病情恶化，我们暂无从考究。
?2、从临床角度而言，肝硬化患者有较高的门静脉血栓（PVT）形成风险，但由于我们对抗凝是否会诱发肝硬化患者潜在出血风险的知识有限，从而限制了抗凝在该类患者的应用。但对于有血栓形成倾向的患者，必要时提供多种常规项目检测，如易栓症项目、血栓弹力图、血小板功能等检测，应谨防门静脉血栓（PVT）形成。
01
附止血与血栓性疾病检验项目一览表：
02
附止血与血栓性疾病检验项目一览表：
发现
有研究对入院的肝硬化门静脉血栓的患者进行抗凝治疗是安全有效的。见表：
针对肝硬化失代偿患者的抗凝时机选择有以下建议：
?最佳的时间窗：有研究表明肝硬化门静脉血栓诊断后越早开始抗凝，则门静脉血栓的再通率也越高。但对于最佳的时间窗尚无共识，不同的研究有不同的时间窗，这可能也与血栓诊断时门静脉血栓的分期、分级和范围有关。
?适应证：肝硬化门静脉血栓抗凝治疗的适应证尚不明确。有30%-50%的部分性肝硬化门静脉血栓能够获得自发性再通，但哪些患者能够获得自发性再通尚不清楚，且另有部分血栓患者如果不及时干预，可能会有恶化的风险。
?抗凝药物的选择、剂量和用药时间：低相对分子质量肝素（LMWH）和维生素K拮抗剂（VKA）是最主要的两类抗凝药物，LMWH需要长期皮下注射，可能降低患者的依从性，而VKA是口服抗凝药，适合长期服用。服用VKA时需要监测INR，并调节药物剂量使患者的INR维持在2-3之间。
结语
临床工作中，临床医生应对每一位肝硬化患者，特别是失代偿性肝硬化患者进行出血风险的评估，对高风险患者采取有效的预防性抗凝治疗，消除或降低各种出血风险因素，做到未雨绸缪，防范于未然。
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