腹水是肝硬化的主要并发症之一,也是肝硬化患者住院的主要原因。肝硬化患者发生体液潴留是其疾病发展史上的一个重要标志。年Planas等的研究数据显示,发生腹水后患者1年病死率达15%,5年病死率达44%,故预防和控制腹水的发生和发展是改善肝硬化患者预后的关键。一、腹水治疗现状目前腹水治疗的手段尚不充分,其中一线治疗措施主要包括病因治疗、限制钠盐摄入、利尿剂治疗。1.病因治疗我国失代偿期肝硬化大多由病毒性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、自身免疫性肝炎肝硬化进展而来,针对不同病因的治疗可以有效改善失代偿期肝硬化患者的临床症状。对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,抗病毒治疗可以改善肝功能,减少并发症如腹水、肝肾综合征等,最终提高患者生存率;同样戒酒是治疗酒精性肝硬化患者的重要措施,戒酒可以减少肝细胞损伤,防止肝纤维化进展和肝细胞癌的发生。免疫抑制剂治疗可以显著改善由自身免疫性肝炎引起的失代偿期肝硬化患者的临床预后。2.限制钠盐摄入肝硬化腹水患者大多处于正钠平衡状态,即钠的吸收高于钠的排泄,有临床指南指出对于肾小球滤过率正常的患者,应适度控制钠的摄入在80~mEq/d,相当于每天摄入钠盐4.6~6.9g;由于患者难以耐受并且有导致营养不良的风险,更为严格的限钠并不被推荐。但单纯通过限钠的方式,仅有10%~20%的患者的腹水症状可以得到缓解,为达到负钠平衡,利尿剂的使用必不可少。
3.利尿剂治疗最新的指南、共识均认为肝硬化腹水的治疗中利尿剂治疗处于核心位置。《美国成人肝硬化腹水指南年更新版》给腹水患者推荐了三线治疗,但这些推荐大部见意见是”停用”,其推荐用于治疗腹水的药物基本只有螺内酯和呋塞米,联合使用,1次/d;另外一种被提到的治疗肝硬化腹水的药物是米多君,但也只限用于出现严重低血压的患者。欧洲关于腹水治疗的最新指南依旧是年版的《肝硬化腹水、自发性腹膜炎和肝肾综合征临床实践指南》,对于腹水治疗的建议与美国指南类似,主要的区别是:对于新发腹水患者欧洲指南建议单用螺内酯,只有螺内酯加到最高剂量(mg/d)无效时才加用呋塞米,呋塞米的最高剂量可达mg/d,腹水治疗无效的判断标准是:每周体质量下降<2kg。欧洲指南专门阐述了单用和联用的争论。虽然呋塞米是强利尿剂,但是对于腹水患者,螺内酯更有效,因为腹水产生的主要原因是醛固酮分泌增加,所以使用醛固酮受体拮抗剂是合理选择。同时欧洲指南认为醛固酮的作用很缓慢,故醛固酮拮抗剂螺内酯的剂量应每7d调整1次。对于顽固性腹水,欧洲指南认为应该联用螺内酯和呋塞米,疗效不佳时剂量递增。在中国,医院的肝硬化腹水患者往往不是新发的,所以选择合并用药的机会更多。初始联合利尿剂治疗包括螺内酯(mg/d)和呋塞米(40mg/d),如果该剂量治疗效果不充分,可以按照同等比例增加(如mg螺内酯∶80mg呋塞米)。有研究表明,对于不伴有肾衰竭的肝硬化腹水患者,初始联合治疗效果优于序贯治疗(螺内酯治疗无效时再加用呋塞米),且副作用方面尤其是高钾血症的发生率显著低于序贯治疗。欧洲指南还提出,对于有肾损伤、低钠血症或血钾失调的肝硬化腹水患者,在使用利尿剂时要非常谨慎,使用过程中要严密进行临床及生化指标的监测,包括体质量变化、血肌酐水平、血钾水平、血钠水平等;当患者出现严重低钠血症(血钠<mEq/L)、进行性肾功能不全、肝性脑病程度加重或严重的肌痉挛,都应当停止使用呋塞米。
通过限钠、口服螺内酯和呋塞米治疗,90%的肝硬化腹水患者症状得到改善,对于这部分患者,应维持最少有效剂量的利尿剂治疗,以减少利尿剂引起的并发症。利尿剂的剂量主要根据患者的体质量下降程度来调节。如果患者没有肢体水肿,那么体质量下降不要超过0.5kg/d;如果患者有肢体水肿,那么体质量下降不超过1kg/d。不要随意增加利尿剂的剂量,因为目前使用的这些利尿剂会导致一系列的并发症,如:肾损伤、肝性脑病、电解质紊乱(低钾、高钾、低钠)、男性乳房发育、肌肉痉挛等。况且目前的治疗对于腹水伴有低钠(接近50%发生率)基本束手无策,只会使低钠血症严重程度增加。除了上述治疗以外,针对肝硬化腹水的治疗措施还有腹腔穿刺放腹水,这主要是针对大量腹水的患者。在放腹水的同时应该注意静脉补充白蛋白,推荐补充白蛋白的剂量为每放1L腹水补充8g白蛋白。如果只放腹水而不补充白蛋白,除了腹水容易反复外,有可能引起循环功能障碍、肾功能不全。但由于白蛋白价格昂贵且临床应用受到多种因素限制,一项随机对照前瞻性试验比较了每放1L腹水后静脉补充8g白蛋白和4g白蛋白对肝硬化腹水患者预后的影响,结果表明,在放腹水后第6天,两组患者之间的循环功能障碍、低钠血症、肾损伤没有显著差异,在随访6个月过程中,生存率和因腹水再发需要腹腔穿刺放腹水的次数在两组之间同样未见显著差异。由此可知,补充半量的白蛋白也可预防大量放腹水后引起的并发症,但该结果仍有待进一步验证。
二、顽固性腹水的治疗顽固性腹水对饮食限钠和大剂量利尿剂(安体舒通mg/d和速尿mg/d)治疗不敏感,或者治疗性腹腔穿刺术后迅速复发。肝硬化患者一旦出现顽固性腹水,其预后极差,中位生存时间仅6个月左右,可进行肝移植评估。有研究表明非选择性β-受体阻滞剂与伴有顽固性腹水肝硬化患者的不良预后有关,但最新研究数据显示非选择性β受体阻滞剂对伴有顽固性腹水患者的预后并没有不利影响,反而减少其在等待肝移植过程中的死亡风险;因此非选择性β受体阻滞剂对肝硬化腹水患者的预后影响需要更多的数据支持,以利于临床工作者识别其在不同肝硬化腹水亚群患者应用的最佳时间和临床条件。对于血流动力学不稳、肾功能不全患者需慎用非选择性β受体阻滞剂。由于顽固性腹水患者往往伴有血流动力学改变,血管收缩药物对难治性腹水的治疗有一定的效果。有指南推荐米多君可用于治疗顽固性腹水,最新的荟萃分析结果显示尽管米多君可以提高顽固性腹水患者对利尿剂的敏感性并降低血浆肾素活性,但并不能改善其长期生存率,并且当米多君作为大量放腹水后输白蛋白的替代治疗时,患者的病死率显著增加,在大量放腹水后引发循环功能障碍方面两组患者没有明显差异。一项多中心随机双盲对照试验研究结果显示大量放腹水后应用米多君联合奥曲肽治疗效果并不优于白蛋白治疗,甚至米多君联合奥曲肽治疗患者预后更差。因此米多君在顽固性腹水患者中应用仍有待进一步探索。对于顽固性腹水的治疗方法还有经颈静脉肝内门体分流术(transjugularintrahepaticportosystemicshunt,TIPS),众多研究证实该方法可以有效控制腹水,但是TIPS术后肝性脑病的发生率会有明显增加,再加上该技术尚未广泛普及,尤其是对于Child-PughC级肝硬化患者、心力衰竭患者、严重的肺动脉高压患者,TIPS可以增加上述患者的死亡风险,所以也限制了其应用。
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