来源：传染病信息-11-29
1背景
慢性乙型肝炎病毒（HBV)感染是肝硬化的重要原因。研究显示，有效抑制HBV复制可改善肝纤维化，延缓或阻止代偿期肝硬化向失代偿期的进展，减少失代偿期患者病情进一步恶化，减少门静脉高压及相关并发症发生，延长生存期。
因此，有效的抗病毒治疗对改善疾病临床结局具有重要意义，也是目前HBV相关肝硬化整体治疗策略中的一个重要组成部分。
近年来，我国、亚太、欧洲和美国肝病学会更新的慢性乙型肝炎诊治指南或共识，都明确指出应该给予HBV相关肝硬化患者积极、有效的抗病毒治疗。
然而目前各国指南或共识中提出的抗病毒治疗意见比较简单，难以完全满足临床实践的需求。为此，我们组织国内有关专家，系统总结国内外研究进展，按照循证医学原则，制订本共识，旨在帮助临床医生对HBV相关肝硬化进行规范化的临床诊断、评估和抗病毒治疗，使更多患者获益。
2流行病学
HBV相关肝硬化是慢性HBV感染的重要临床结局。据世界卫生组织(WHO)估算，年全球死于肝硬化的患者中约30%为HBV相关肝硬化。
总体而言，慢性HBV感染进展为肝硬化的5年累积发生率约为8%~20%。一项包括例慢性乙型病毒性肝炎（CHB)患者的前瞻性研究显示，肝硬化的年发病率约为2.1%，持续HBeAg血清阳性者更高，达到3.5%。
持续高病毒载量是发生肝硬化的主要危险因素，与肝硬化累积发生率呈正相关，可独立预测肝硬化发生。慢性HBV感染者易进展为肝硬化的其他危险因素尚包括:免疫状态(反复或持续的免疫清除）、男性、年龄40岁、嗜酒、合并丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒（HDV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染等。
西方研究提示基因D型较A型更易导致疾病进展，而亚洲研究则认为基因C型风险更大。有关HBV基因型与疾病进展的确切关系尚须进一步研究来证实。
3自然史
病毒复制在HBV相关肝硬化患者中较为普遍。有研究发现，至少30%~70%的HBV相关代偿期肝硬化患者，体内有活跃的病毒复制。
两项来自欧洲的研究显示，35%~55%的代偿期肝硬化患者HBeAg阳性，48%的患者HBVDNA阳性，而治疗后出现HBeAg血清转换或HBVDNA低于检测下限者预后较好。
HBsAg滴度与预后的相关性尚不明确。代偿期肝硬化进一步进展可导致失代偿期肝硬化和原发性肝癌（hepatocellularcarcinoma，HCC)的发生。
失代偿期肝硬化通常是代偿期肝硬化隐匿进展的结果，一些诱发因素可导致病情进展。约14%代偿期肝硬化患者因乙型肝炎急性发作而导致失代偿发生，表现为肝硬化急性失代偿。
因此，失代偿期肝硬化可表现为慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭。每年约有2%~5%的代偿期患者进展为失代偿期；20%的代偿期肝硬化患者在确诊后5年内进展为失代偿期，而10年后则高达60%。
病毒复制与否与进展为失代偿期密切相关。肝硬化有HBV复制证据者的肝脏失代偿的年发病率为4%，显著高于无HBV复制者（1%)。此外，合并其他嗜肝病毒感染也是促进失代偿发生的重要原因。
HBV相关肝硬化患者的中位生存期为10~12年。一旦进展为失代偿，患者常出现因门静脉高压导致的食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水、脾功能亢进、肝性脑病、肝肾综合征等并发症，死亡风险明显增加。代偿期和失代偿期肝硬化患者的5年生存率分别为84%和14%。
来自亚洲的回顾-前瞻队列研究显示，例失代偿期肝硬化患者中，22例在平均13个月的随访中死亡，死亡原因包括肝肾综合征（32%)、静脉曲张破裂出血(23%)、HCC(28%)、肝衰竭(9%)和肝性脑病(9%)。
仅少量研究探讨了HBeAg状态对生存率的影响，但两者间并未建立明确关联。尚无研究专门评估基线HBVDNA水平对患者生存的预测作用。因此，病毒血症在肝硬化失代偿期的预后作用尚须进一步研究。
HCC是HBV相关肝硬化的重要临床结局，无论代偿期和失代偿期肝硬化都有进展为HCC的风险。肝硬化本身就是发生HCC的最重要危险因素。
HCC的其他危险因素包括:老年、男性、肝病严重程度、ALT水平、随访期间病毒复制活跃、病毒基因型、病毒突变、HCV或HDV重叠感染、饮酒和黄曲霉素暴露等。
台湾的队列研究显示，在调整年龄、性别、吸烟、饮酒、HBeAg状态及血清ALT水平等因素后，基线HBVDNA拷贝/ml是HCC发生的最强独立预测因子。
但早年的小样本研究认为，HBVDNA水平或HBeAg状态与HCC的发生不相关。因此，肝硬化患者基线病毒载量和持续病毒复制在HCC发生中的作用仍须进一步研究阐明。
4临床诊断和评估
HBV相关肝硬化是CHB发展的结果，其诊断过程包括临床诊断及评估，完整的诊断包括病因学、代偿/失代偿状态以及并发症情况。
4.1临床诊断
建立HBV相关肝硬化临床诊断的必备条件，包括:①组织学或临床提示存在肝硬化的证据；②病因学明确的HBV感染证据。其他常见引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精、药物等也须通过病史或相应的检查予以明确或排除。
4.1.1存在肝硬化的证据
肝硬化临床诊断过程中须综合考虑包括临床表现、实验室检查、组织学、影像学及组织病理学诸多依据。肝组织活检可提供肝纤维化分期的重要信息，肝组织学中弥漫性肝纤维化伴假小叶形成，是肝硬化组织病理学诊断的金标准。
代偿期肝硬化与慢性肝炎的临床、实验室检查特征很难鉴别。需要肝组织活检才能确诊。在缺乏组织学证据的情况下，代偿期肝硬化的临床诊断应综合依据肝脏生化(如白蛋白降低、胆红素升高）、血液学（如白细胞、血小板计数和凝血酶原活动度降低）、影像学(如肝脏边缘不规则、肝实质颗粒样、门静脉内径增宽、脾脏增大等）、内镜检查(如食管胃底静脉曲张、门脉高压性胃病等）和非创诊断技术等。
由于肝组织活检存在一定风险，且单个肝组织活检标本不一定能全面反映肝脏整体纤维化程度，因此，近年来发展了多项非创诊断技术用于评估肝纤维化，包括测定肝脏硬度的影像学技术、血清学标志和各类评分系统等。
肝脏硬度测定对判别有无肝纤维化和有无肝硬化有一定临床价值，可避免部分患者肝组织活检，中国人群中如检测值高于14.1kPa，可作为肝硬化诊断时的参考，但实践中应注意排除血清转氨酶、胆红素等其他因素对检测值的影响。
失代偿期肝硬化常伴有腹水、食管胃底静脉曲张、肝性脑病等并发症，常规影像学技术如MRI、CT、超声显像等也可发现典型的肝硬化及门静脉高压征象，结合实验室检查和临床症状体征，临床易做出诊断。
4.1.2存在HBV感染的证据
慢性HBV感染是HBV相关肝硬化病因学诊断的重要依据。HBsAg阳性史超过6个月，且目前HBsAg和(或)HBVDNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染，包括慢性乙型肝炎、慢性HBV携带者/慢性非活动性HBsAg携带者、隐匿性慢性乙型肝炎。
4.2临床评估
HBV相关肝硬化的临床和病毒学特点在首次诊断时各不相同。在慢性乙型肝炎随访期间得以诊断的肝硬化，被认为接近于肝硬化发病或相对早期阶段；而以其他方式得以诊断的肝硬化，其确切发病时间则很难确定。
因此，在建立诊断的同时应进行最初评估，在治疗随访阶段应定期进行后续评估。全面的评估至少包括:病毒复制状况、肝脏功能及代偿能力、并发症情况和HCC的筛查等。
4.2.1病毒复制状况评估
病毒学指标HBVDNA是临床评估和监测乙肝病毒复制情况的重要指标，可反映病毒的复制水平，用于慢性HBV感染的诊断、抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断。
不同检测方法和试剂，灵敏度和可检测的范围不尽相同，如国产试剂的检测下限常为~拷贝/ml，而进口试剂的PCR法则可检测到51~65拷贝/ml。
HBVDNA定量检测值可以IU/ml或拷贝/ml表示，1IU相当于3~6拷贝。检测值越高，提示更多的病毒在体内复制；但阴性或低于检测下限，并不一定意味着无病毒复制。
初始治疗后的1~3个月检测一次，以后每3~6月应定期检测HBVDNA，以评估病毒复制的情况、抗病毒治疗的疗效。血清学指标HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBcIgM可适时检测，但不必过于频繁。
为准确评估病毒复制状况，如条件许可，应尽可能在质控严格、检测方法成熟的条件下，采用国际公认的高灵敏度和较大检测范围的检测方法，避免假阳性或假阴性结果。
4.2.2肝脏功能及其代偿能力的评估
诊断HBV相关肝硬化时，可同时根据下述方面对患者的肝脏功能及其代偿能力做出准确评估，以了解患者目前的肝病进展属于代偿期或失代偿期，并对其预后、可能的死亡风险做出评估。
4.2.2.1肝脏生化学指标
肝脏生化学指标中的ALT和AST等血清酶学指标升高并不能反映肝脏的特定功能受损或障碍，仅能作为提示肝损伤的标志，反映肝细胞损伤程度。
生化学指标中的胆红素水平、凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活动度(PTA)、白蛋白和胆碱酯酶的明显异常，通常反映肝脏的部分功能受损或障碍，如排泄功能和合成功能。疾病进展，出现慢加急性(亚急性)肝衰竭和慢性肝衰竭时，上述生化学指标可显著异常并进行性加重。
出现血清总胆红素≥umol/L或每日上升≥17.1umol/L、胆酶分离现象、PTA进行性降至40%以下等，为肝衰竭征象，提示死亡风险增加、预后不良。
4.2.2.2吲哚氰绿(ICG)试验
ICG试验可反映肝脏储备功能，通常以注射后15min血中ICG缩留率(ICGR15)或ICG最大清除率作为衡量肝储备功能的指标。其对外科手术的选择、手术时机的确定有重要参考价值，有学者认为ICGR15是HCC患者术前肝储备功能评估的最佳指标。
4.2.2.3Child-Pugh分级
Child-Pugh分级是常用的评估肝脏储备功能的工具，可反映病情的严重程度，见表1。Child-Pugh评分最初用于评估酒精性肝硬化伴静脉曲张破裂出血患者的门体分流术后死亡风险，可预测术后1年生存率及术后并发症的风险，但无法很好预测长期死亡风险。根据评分，可将肝硬化分为A(5~6分）、B(7~9分)、C(≥10分)三级。
通常，代偿期肝硬化一般属Child-PughA级，而失代偿期肝硬化则属Child-PughB-C级。诊断时的Child-Pugh分级与1年生存期密切相关，有研究提示肝硬化患者Child-PughA、B、C级的1年生存率分别为%、80%、45%。
4.2.2.4MELD模型
终末期肝病模型（MELD)可有效预测终末期肝病的死亡风险，其计算公式为：R=3.8Xln[胆红素（mg/dl)]+11.2Xln(INR)+9.6ln[肌酐(mg/dl)]+6.4X(病因:胆汁性或酒精性0，其他1)。R值越高提示病情越严重，生存率越低。
MELD评分最初用于评估经颈静脉肝内门体分流术患者的短期死亡风险，年后在美国用于评估各种病因肝硬化患者的3个月死亡风险。
由于可准确评估终末期肝病的病情严重程度和近期的死亡风险，在等待肝移植的候选者中，MELD评分决定着器官分配的顺序。近年发展的MELD-Na模型也对终末期肝病的病情严重程度评估和预测死亡风险有重要价值。
4.2.3并发症评估
肝硬化门静脉高压是导致食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病、肝肾综合征等严重并发症的重要原因。代偿期肝硬化患者一般无并发症，而一旦出现上述并发症，则提示已进人失代偿期。
Arvaniti等将肝硬化分为5期(图1):1期和2期属代偿期肝硬化，而3~5期属失代偿期肝硬化；1、2、3、4、5期一年的死亡率分别为1%、3%~4%、20%、50%、60%。
并发症的出现与肝硬化患者预后和死亡风险密切相关。因此，临床实践中应密切监测并发症的状况，一旦出现，应按相应的诊疗指南进行干预，以降低死亡风险。
4.2.4HCC的筛查
HBV感染和肝硬化都是HCC发生的高危因素，因此，对HBV相关肝硬化患者即使HBVDNA检测不出，也应筛查HCC。可采用血清甲胎蛋白(AFP)和肝脏超声进行常规筛查。
对年龄≥35岁的男性、有HBV和/或HCV感染、嗜酒、有HCC家族史的高危人群，每6个月进行一次筛查。对AFPug/L而超声检查未发现肝脏占位者，在排除妊娠、活动性肝病和生殖腺胚胎源性肿瘤等其他可引起AFP增高的因素后，应作CT和/或MRI等检查。
如AFP升高未达到诊断水平，除排除上述可能引起AFP增高的因素外，还应密切追踪AFP的动态变化，将超声筛查间隔缩短至1~2个月，必要时进行CT和/或MRI检查；若高度怀疑HCC，可考虑DSA肝动脉碘油造影检查，但应注意，DSA检查也可能会出现假阳性或假阴性结果。
5HBV相关肝硬化的抗病毒治疗
5.1治疗目标
总体治疗目标是通过长期最大限度地抑制HBV，阻止疾病进展，延缓和减少失代偿期肝硬化、HCC或死亡等终点事件的发生，提高生活质量，延长生存时间。
代偿期肝硬化抗病毒治疗的首要目标是阻止或延缓肝功能失代偿和HCC的发生；失代偿期肝硬化抗病毒治疗的首要目标是维护或改善残存的肝脏功能，降低或延缓肝硬化并发症和HCC的发生，减少或延缓肝移植的需求。
5.2治疗指征
肝硬化患者因具有进展至终末期肝病或肝细胞癌的风险，建议早期即开始抗病毒治疗，尤其是失代偿期肝硬化。
5.2.1代偿期肝硬化
决定是否开始治疗的唯一因素是HBVDNA水平，与ALT水平无关。中国“慢性乙型肝炎防治指南(年版)”(下文简称为“中国指南”对HBeAg状况进行了区分，HBeAg阳性者和阴性者的治疗指征分别为HBVDNA≥拷贝/ml和≥拷贝/ml，事实上对HBeAg阴性者降低了抗病毒治疗的阈值。
年EASL指南建议“只要HBVDNA可测，即使ALT正常，须考虑治疗”。从指南的发展来看，提倡尽早、积极的抗病毒治疗。
5.2.2失代偿期肝硬化
失代偿期肝硬化患者只要HBVDNA可检出，应尽早开始抗病毒治疗。中国指南提出对此类患者的抗病毒治疗建议在知情同意的基础上。
HBVDNA检测不出时，建议用国际公认的高灵敏方法复查以确认是否存在HBV复制。失代偿期患者当肝脏功能严重受损时才开始抗病毒治疗，可能已无法显著降低死亡风险，应考虑肝移植。
5.3抗病毒治疗药物及选择
目前的抗病毒药物包括a干扰素(IFNa)和核苷(酸)类似物两类。HBV相关肝硬化患者抗病毒治疗药物的选择，应综合考虑可能的获益、安全性风险、耐药风险和经济状况等。
5.3.1IFNa
早年研究提示，IFNa治疗可改善代偿期肝硬化患者的组织学，肝功能失代偿的发生率1%。而对Child-PughB级或C级的失代偿期患者，IFNa治疗并未见受益，且有引起肝功能恶化、增加细菌感染的风险。
因此，对失代偿期肝硬化患者，IFNa是禁忌证，应寻求其他替代治疗。目前尚缺乏聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)治疗肝硬化人群的相关研究。
IFNa是否应用于代偿期肝硬化的抗病毒治疗，目前尚有争议。年意大利指南建议肝硬化患者慎用PEG-IFN，应仅限用于代偿良好、既往无任何失代偿史、无门静脉高压、无禁忌证、HBVDNAIU/ml、ALT升高的年轻肝硬化患者，且在治疗过程中须对应答情况及安全性进行仔细监测。
也有学者认为，对代偿期患者干扰素治疗应十分慎重，如有必要，宜从小剂量开始，并根据患者情况逐渐增加到预定治疗剂量。但这在临床实践中仍会面临不少难题，如起始的小剂量应该为多少？小剂量是否会获得预期的获益？
因此，考虑到IFNa的不良反应、耐受性及可能引发的肝功能失代偿等问题，对代偿期肝硬化患者应非常慎重，必须全面评估可能的风险/获益，才能做出治疗决策。IFNa禁用于失代偿期肝硬化患者。
5.3.2核苷(酸)类似物
核苷（酸)类似物包括拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT)和替诺福韦酯(TDF)。前4者已在我国上市多年，TDF也在最近获得国家食品药品监督总局(CTDA)的批准。
著名的6研究是一项里程碑式的随机双盲安慰剂对照临床试验，它首次证实有效的抗乙肝病毒治疗（口服LAM3年)能够延缓进展期肝纤维化和代偿期肝硬化患者的疾病进展，并可减少HCC的发生。但高耐药率使其远期获益受到影响，故不适合长期单药治疗。
对3项临床研究中的例患者(例患者为进展期肝纤维化/肝硬化)分析后发现，服药48周后，恩替卡韦组在HBeAg阳性、HBeAg阴性和LAM耐药患者中的组织学肝纤维化改善率分别为57%、59%和43%，均显著高于对照LAM组。
一项回顾性队列研究显示，与未接受抗病毒治疗患者相比，接受恩替卡韦治疗患者的肝硬化并发症、HCC和肝脏相关死亡风险等终点事件显著减少网。
在失代偿期肝硬化患者中开展的随机对照临床研究显示，1DF不仅可以有效抑制HBV复制，而且可以改善Child-Pugh及MELD评分。
事实上，包括LAM、ADV、ETV、LdT和TDF的大量研究均表明，核苷（酸）类似物治疗肝硬化患者，不仅可获得病毒学、血清学、生化学应答和组织学改善，而且可延缓疾病进展，改善肝脏功能及晚期肝病的严重程度，提高生存率，延长等待肝移植患者术前存活时间或减少肝移植的需求。
两种核苷（酸)类抗病毒药物初始联合是否获益更多，研究结论不一。目前尚无足够的证据显示初始联合治疗比采用高效低耐药的单药治疗更有效。考虑到在严重失代偿期患者中初始联合可能增加肝脏对多种药物的代谢负担，增加安全性隐患和多药耐药的潜在风险，因此，初始联合治疗应慎重。
失代偿期肝硬化患者应用核苷(酸)类似物能否降低HCC发生风险尚存争议，延长抗病毒治疗时间能否有效降低HCC发生，尚有待大队列的长期研究阐明。
总之，目前的证据表明，核苷(酸)类似物适用于HBeAg阳性或阴性的代偿期或失代偿期患者。长期抗病毒治疗可阻止疾病进展，改善HBV相关肝硬化患者的临床结局。
美国的数据显示，自年起，由于核苷(酸)类似物的应用，HBV相关肝衰竭患者需进行肝移植的数量明显下降。
亚太、美国及欧洲肝病学会的指南均推荐高效低耐药的ETV和TDF作为治疗HBV相关肝硬化患者的首选或优先考虑药物。中国指南也指出，对HBV相关肝硬化患者，只要条件允许，尽可能选择高效低耐药药物治疗。
考虑到肝硬化患者长期治疗的需要，因此，本共识推荐，在条件许可的条件下，建议首选或优先选用强效和低耐药的药物如ETV、TDF的单药长期治疗。
5.4安全性监测
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