干细胞移植规范化治疗肝硬化失代偿的专家

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本共识所述干细胞是指人源性干细胞，包括人胚干细胞、成体干细胞和诱导形成的干细胞。干细胞移植是指应用人自体或异体来源的干细胞经体外操作形成产品制剂后输入（或植入）人体的临床操作。体外操作包括干细胞相关产品在体外的提取、分离、纯化、培养、扩增、基因编辑或基因修饰、诱导分化、冻存、复苏及运输等。

一、干细胞移植治疗肝硬化失代偿临床应用的总体要求

干细胞移植治疗肝硬化失代偿期的临床研究，应在年国家卫生和计划生育委员会（现国家卫生健康委员会）和国家食品药品监督管理总局（现国家药品监督管理局）发布的《干细胞临床研究管理办法（试行）》、《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》和《关于开展干细胞临床研究机构备案工作的通知》的政策指导下进行，临床机构、干细胞产品制备机构及干细胞产品、临床治疗方案都应满足以上政策的条件要求。

二、干细胞移植治疗肝硬化失代偿期的临床应用规范

（一）临床方案

干细胞移植治疗肝硬化失代偿期的临床方案应尽可能采用随机对照试验（RCT）。良好的RCT是干细胞移植治疗肝硬化失代偿期临床研究优先推荐的设计方法；可采用安慰剂联合最佳支持性治疗作为对照；应尽可能采用盲法；双盲或单盲的RCT可以消除受试者的基线差异、减少偏倚，有利于客观评价干细胞移植的治疗效果。

（二）适应症

根据以往研究，干细胞移植治疗肝硬化常见的适应症包括：（1）慢性病毒性肝炎（HBV、HCV和丁型肝炎病毒等）；（2）ALD；（3）免疫性肝病：包括原发性胆汁性胆管炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎等；（4）?MAFLD；（5）遗传代谢性肝病：如Wilson病、α1-抗胰蛋白酶缺陷症等；（6）其他原因所致肝硬化：如系统性疾病所致肝硬化和隐源性肝硬化等。

（三）纳入/排除标准

1.纳入标准：

患者应有明确的肝硬化失代偿期诊断依据。肝硬化诊断可参考以下标准：（1）明确的肝硬化组织学、内镜或影像学依据；（2）无组织学、内镜或影像学检查者需符合以下4条中2条：①血小板计数×/L，无其他原因可解释；②白蛋白35g/L，排除营养不良或肾脏疾病；③国际标准化比值1.3或凝血酶原时间延长（停用溶栓或抗凝药7d以上）；④天门冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数2；在此基础上出现门静脉高压相关并发症：如腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝肾综合征和脓毒症等可诊断为肝硬化失代偿期。

患者年龄方面，推荐以18~75岁为宜，除非肝硬化失代偿期的病因为代谢或遗传性疾病，且无法进行肝移植。进行干细胞移植之前，患者原发性肝病应得到基本控制。

2.排除标准：

根据既往的临床研究，建议排除标准中包含以下内容：（1）合并肝脏或其他脏器的恶性肿瘤；（2）未控制的消化道出血、自发性腹膜炎、肝性脑病、肝肾综合症以及急性感染；（3）有严重的心、肺、肾和血液等系统疾病；（4）怀孕或哺乳期妇女；（5）药物成瘾或酒精滥用者；（6）一般身体状况较差不能耐受干细胞移植术者；（7）不能提供知情同意者。

（四）干细胞类型的选择

根据来源和干细胞类型，可以选择的干细胞主要有6种：自体骨髓干细胞、自体外周血干细胞、自体脂肪间充质干细胞、异基因脐血干细胞、异基因间充质干细胞和胚胎干细胞。

（五）干细胞移植的术前准备

1.知情同意

2.术前化验检查：化验项目包括血常规、凝血功能、肝脏生化、肾功、血电解质，感染性疾病筛查、其他肝病筛查等；检查项目包括内镜检查、B超（包括弹性成像）、CT/MRI等。

3.患者准备

4.其他术前准备

（六）干细胞移植的方法

干细胞移植途径主要有经肝动脉移植、经门静脉移植、肝内注射、脾脏注射和外周静脉输注等途径。

1.经肝动脉途径：肝动脉移植适用于各种类型干细胞，是自体干细胞移植最常用的方法。其优点在于可以将干细胞直接注入肝脏，理论上干细胞对肝脏局部作用更强。其缺点在于该方法属于有创操作，不适于多次治疗。

2.经门静脉途径：门静脉途径也是有创操作，并且，由于门静脉压力较高，需要注意门静脉内注射可能会加重门脉高压，有导致出血的风险。

3.外周静脉途径：干细胞可以经肘正中静脉或前臂静脉输注。该方法操作简便，可反复输注，但细胞定植到肝脏的比例可能较低。根据以往研究报道，对于需要多次输注的干细胞如异基因间充质干细胞，该方法更加适用。

4.肝脏或脾脏内注射：直接向肝脏/脾脏内注射干细胞的临床报道较少。此方法每次注射量有限，且肝硬化患者存在出血及脾脏破裂的风险。

（七）干细胞移植的剂量和次数

根据以往研究，干细胞移植每次使用的干细胞数量为1×/kg~1×/kg，可根据干细胞的类型和移植途径进行调整。我国学者进行的一项干细胞剂量递增研究显示，外周静脉输注脐带间充质干细胞的最大耐受剂量为2×/次。

经有创途径（肝动脉、门静脉和肝内注射等）进行干细胞移植一般只进行1~2次移植，若移植2次，一般中间间隔1个月；而经外周静脉移植可多次移植。

（八）观察指标

1.疗效指标：干细胞移植治疗肝硬化失代偿期的临床疗效终点是临床评价的基础，应当是直接反映临床获益的指标。患者生存是评价失代偿期肝硬化长期临床获益的客观指标；肝脏组织学变化可明确肝硬化的进展情况；HPVG是客观反应门脉高压程度的指标；MELD评分、Child分级等可用于判断失代偿期肝硬化患者临床预后。以上指标均可以作为干细胞移植的试验终点。生物学活性指标如细胞因子或生物标志物的变化、合并用药或伴随治疗的减量或停止等通常不应作为干细胞移植的主要疗效评价标准。

2.安全性指标：应密切观察与干细胞及移植操作相关的不良事件。严重不良事件应按照临床试验要求进行报告，并积极处理。

（九）干细胞移植的术后处理

1.术后24h内密切观察患者生命体征，必要时进行心电和血压检测。

2.经有创途径进行干细胞移植者应卧床、制动，密切观察穿刺部位有无出血和血肿，并

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