王晓雨1冯宏娟2孙超1
1医院消化内科
2医院营养科
编者按
慢性肝病、肝硬化是严重威胁我国人民健康的重要因素之一，未行肝移植的失代偿肝硬化患者5年死亡率可高达85%。然而，目前用于预测肝硬化死亡率的常规评分系统（如MELD-Na评分和CTP评分）过于依靠化验室指标，很难准确反映肝硬化患者的整体特征特别是衰弱状态。既往已有研究表明步速是肝硬化患者死亡的独立危险因素。医院孙超副主任医师课题组经过多年的潜心研究，构建了一个包含5米步速（5MGS）、白蛋白和MELD-Na评分的列线图预测模型，为肝病专科医生和全科医生提供了一个针对肝硬化患者死亡风险的个体化预测工具。
研究背景
衰弱（frailty）是一种多维综合征，表现为生理储备减少和应激易感性增加。其评估指标主要包括以下四个方面：肌肉萎缩、营养不良、认知障碍和身体机能受损。5MGS是评估躯体衰弱（physicalfrailty）的可靠指标之一，有助于对不同结局肝硬化患者进行风险分层，包括：计划外住院、移植相关并发症和死亡率等。我们前期已经构建了一个包含5MGS的评分预测模型，并发现在肝硬化患者中，该模型较MELD-Na模型更具优越性[1]。同时，基于简便性和通用性的考虑，我们将5MGS的截断值设定为0.8ms-1，并据此将患者分为步速减慢组和步速正常组。欧洲老年人肌肉减少症（肌少症）工作组（EWGSOP2）也推荐应用这一取值评估伴有肌少症的老年人其身体机能[2]。这提示我们应用5MGS评估的躯体衰弱可能反映了肝硬化和非肝硬化患者之间的不同特征。
衰弱表现为机体运动缺乏以及情绪/认知障碍。既往的研究已阐明了患者自测报告的可测量性和实用性，并推荐其在相关研究中应用。因此，我们在前期的研究中采用改良版卡罗来纳衰弱指数（CFI）来筛选衰弱患者。这是一个包含36项的自测报告量表，涉及工具性日常生活活动能力（IADL）、身体机能、用药次数、合并症、心理健康、社会活动和认知功能等多个构成元素[3]。
列线图（nomogram）是一种新的预测模型，根据协变量对患者结局的贡献程度，为每个协变量分配了相对分数[4]。基于上述背景，本课题组于年5月在PostgraduateMedicine发表文章“Apredictivenomogramincorporatinggaitspeedforall-causemortalityinhospitalizedcirrhotics”，旨在建立一个同时考虑肝脏储备功能异常和躯体衰弱状态的列线图，通过1年、2年死亡率验证该列线图的预测效果，并进一步探讨5MGS与衰弱的关系。
研究方法
该研究回顾性地纳入了例肝硬化患者，其中例被分配到初始队列，76例被分配到验证队列。取患者连续三次5MGS的平均值用于分析，将不能行走的25例患者的5MGS定义为0.01ms-1。同时，考虑到肝硬化患者的特殊性，将原有的CFI量表进行了改良，得到衰弱指数（FrailtyIndex）。衰弱指数定义为问卷得分与问卷完成项目数之比。
研究结果
首先根据5MGS四分位数将初始队列的名患者分为3组：0.39ms-1为极慢组，0.39~0.82ms-1为慢速组，0.82ms-1为正常组，并进一步分析人群的基线特征。结果显示：步速极慢组患者年龄大（P=0.），CTP-C级比例高（P=0.），MELD-Na评分高（P=0.），白蛋白水平低（P=0.），NLR升高（P0.），LMR降低（P=0.），衰弱指数升高（P0.）。在2年随访期内，共有28例患者死亡。Cox比例风险回归分析结果显示：MELD-Na（HR=1.，95%CI：1.-1.，P=0.）、白蛋白28g/L（HR=5.，95%CI：1.-17.，P=0.）和极慢5MGS（HR=4.，95%CI：1.-16.，P=0.）是肝硬化患者2年死亡的独立危险因素。
图1.预测肝硬化患者全因死亡率的列线图
为了计算生存概率，我们首先在积分刻度上画一条垂直线，得到对应的值，然后将所有单项值相加，最后，从总得分轴到1年生存的概率刻度尺画一条垂直线，得到一年生存率；在2年生存的概率刻度尺上得到2年生存率。
考虑到每个协变量的作用，列线图主要由3个预测因子组成：MELD-Na、白蛋白以及5MGS。列线图模型对每个独立预测因子分配加权分值，预测因子的赋值之和越高，死亡的概率就越高。例如，一个患者MELD-Na评分20分（赋值61分），白蛋白低于28g/L（赋值51分），极慢5MGS（赋值分），总得分为分，则其1年和2年的生存率分别为28%和低于20%（图1）。初始队列的C指数为0.（95%CI：0.-0.），表明我们建立的列线图可以准确地预测研究队列中80.4%的个体死亡概率。验证队列列线图的C指数为0.（95%CI：0.-0.），相应的校准曲线也表明该列线图预测的生存概率与患者的实际生存情况最吻合（图2A-D）。决策曲线分析（DCA）表明，与传统评分相比，列线图可以最大限度地发挥临床效益，帮助临床医师做出有益和有价值的判断（图2E/F）。
图2.初始队列（A，B）和验证队列（C，D）中预测肝硬化患者1年和2年生存率的校准曲线
决策曲线分析表明，在初始（E）和验证队列（F）中使用列线图预测全因死亡率的净效益。
在初始队列中，根据X-tile计算的截断值，将列线图计算出的总预测得分进一步分为3组（低危，0-68.5分；中危，68.6-.3分；高危，≥.4分）。在此基础上进一步评价了列线图在死亡风险分层中的表现，结果显示：与低危组相比，中危组和高危组患者的相对危险度分别为6.38（95%CI：2.74-14.85）和12.21（95%CI：3.32-44.87）。生存曲线分析强有力地证明了列线图在预测肝硬化患者2年生存率方面是可靠的（图3）。
图3.总预测得分的X-tile分析（A/B）和按照列线图计算的得分进行分层的生存曲线（C）
最后，鉴于广义衰弱的多维特性，我们对不同5MGS分组与衰弱的多个构成元素之间的关系进行了二次分析。随着5MGS的减慢，IADL的比例增加（P0.），其中正常5MGS占7.1%，低5MGS占23.2%，极低5MGS占65.5%。对于IADL中的每个独立成分，结果也是一致的（图4A）。此外，在衰弱的其他构成元素中，随着5MGS的减慢，其比例也随之增加（图4B）。
图4.按5MGS分组的肝硬化患者衰弱构成元素的比例（趋势检验P0.05）
不同5MGS分组间IADL的差异（A），不同的5MGS分组在衰弱其他元素的差异（B）
讨论与总结
晚期肝病患者面临生理、心理、复杂的社会和经济问题，未行肝移植的失代偿肝硬化患者5年死亡率可高达85%。然而，目前用于预测死亡率的常规评分系统（如MELD-Na评分和CTP评分）过于依靠化验室指标，因此不能准确反映肝硬化患者的整体特征特别是衰弱状态。既往已有研究表明步速是肝硬化患者死亡的独立危险因素，我们的前期研究也验证了这一点。衰弱和营养不良/肌少症各有特点且相互作用，需要及时评估、适当处理并特别
