病例一：
孙某，男，35岁，13岁体检时发现为乙肝病毒携带者，但一直未引起重视，未定期复查。18岁参加工作，因从事营销工作，长期大量酗酒，30岁开始一直有乏力、腹胀，依旧未引起重视。两月前患者症状加重，并伴有肝区炖痛，到我院进行检查，通过肝脏增强CT和甲胎蛋白（AFP）检查，明确为原发性肝癌。
病例二：
段某某，女，48岁，确诊慢性乙型病毒性肝炎（大三阳）30年，即乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝核心抗体（抗HBC）三项阳性，从未服用过抗病毒药物，一直未有特殊不适。23岁大学毕业后参加工作，因工作压力大，睡眠质量差，熬夜已成习惯，半年前出现尿液颜色加深，到我院检查，确诊为原发性肝癌。
病例三：
张某，男，58岁，有乙肝40年，发现肝炎后肝硬化8年，确诊肝硬化后，患者一直口服“拉米夫啶”抗病毒治疗，2年前患者自行停用，近2月一直感肝区隐痛，到我院门诊复查AFP，超过ug/L，进一步完善上腹部增强CT，考虑肝硬化合并肝癌。
病例四：
王某某，女，68岁，因上腹痛3月入院，既往否认肝炎病史，因为家庭贫困，长期吃剩饭剩菜及发霉食物，到我院进一步检查，发现为大三阳，AFP明显升高，腹部CT提示原发性巨块型肝癌。
原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。据20世纪90年代统计，我国肝癌的年死亡率为20.37/10万，在恶性肿瘤死亡顺位中占第2位，在城市中仅次于肺癌；农村中仅次于胃癌。
我国肝癌患者中约90%是慢性乙肝患者。乙型病毒肝炎（HBV）与肝癌有着极为密切的关系，HBV是仅次于烟草的第二种已知的人类致癌因素。
作为一名肿瘤专科医生，经常碰到一些HBV患者，平时感觉还好，医院检查，往往就是晚期肝癌，上述四名患者，就是比较典型的案例。
那么，乙肝为什么会转变为肝癌？乙肝到肝癌究竟有多远？
乙肝到肝癌究竟有多远？
到目前为止，乙肝转变为肝癌的确切机制尚不明确，但已有相关研究表明这是多基因、多步骤、多阶段的过程。
具体分子发病机制为：
（1）HBx基因：HBx基因位于HBV基因组中C基因的上游，编码个氨基酸产物HbxAg，HBx基因可以激活多种癌基因及原癌基因，HBx蛋白具有生长因子作用，可直接刺激癌细胞生长，HBx能够抑制受损细胞DNA的修复和细胞凋亡，这些都可能导致肝细胞癌变。
（2）HBV的前C基因和C基因发生了基因突变和缺失，可能与肝癌的发生机制有关。
（3）抑癌基因失活，目前公认与肝癌相关的抑癌基因是p53和p16，在HBV慢性炎症的刺激下，基因发生缺失和突变，从而导致了肝细胞癌变。
另外，通过对原发性肝癌患者的临床观察，一旦确诊HBV后，若患者定期入院检查相关指标，如肝功能、乙肝三对、乙肝病毒定量、AFP、肝脏彩超，有抗病毒指征的患者，遵医嘱按时服用抗病毒药物，这类患者，往往转为肝癌的概率很低。
还有，生活方式在HBV转变为肝癌的过程中也发挥着至关重要的作用。
目前已知的肝癌病因，除了乙肝之外，还与酗酒，黄曲霉素，亚硝胺等有关。
比如病例一中的孙某长期酗酒，病例四中的王某某长期吃剩饭剩菜及发霉食物，剩饭剩菜含有亚硝酸盐，可进一步转换为亚硝胺，发霉食物中则可能含有黄曲霉素，而抽烟，过度劳累，高脂饮食，体型过于肥胖，这些都是诱发肝癌的高危因素。
很多HBV患者，往往合并严重的酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝，这些患者转变为肝癌的可能性当然越大。
有研究表明，HBV患者，尤其是大三阳患者，在肝功能异常的情况下若依然没有进行合理的抗病毒治疗，再加上不健康的生活方式，5~10年的时间就可能转变为肝硬化。在临床中，肝硬化患者发病的平均年龄是35岁，肝硬化患者中6%~15%在5年后会发展为肝癌。
如何避免HBV转变为肝癌？
（1）建议HBV患者每半年复查一次乙肝三对，肝功能，乙肝病毒定量，甲胎蛋白，肝脏彩超，有抗病毒指征的患者，严格遵医嘱抗病毒治疗，千万不要随便停药。
（2）戒烟戒酒，适度运动，低脂饮食，不吃剩饭剩菜及霉变食物。
（3）保证充分睡眠，保持合理的饮食习惯，科学的膳食结构，控制体重在标准范围内。
（4）要保持良好的心态，并不是所有的HBV都会转变为肝硬化和肝癌，事实上，HBV患者罹患肝癌的只是占少数。
慢性乙型肝炎抗病毒治疗现状及展望：
HBV感染呈世界性流行，不同地区HBV感染的流行情况差异很大。据世界卫生组织报道，全球约有20亿人曾感染过HBV，其中约2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于慢性乙型肝炎（CHB）导致的肝硬化或肝癌。由于乙型肝炎疫苗接种的普及，我国HBsAg阳性携带率已从年的9.75%（全人群）降低至年的0.32%（1~4岁人群）。然而，由于我国人口基数大，地区间卫生保健水平的差异较大，目前CHB仍是影响我国公共健康的重要问题之一。年全国乙型肝炎流行病学调查显示，我国现有的慢性HBV感染者约为万人,其中约万人为CHB患者。CHB及其相关疾病对我国造成的负担相当严重，直接经济损失每年约为亿人民币。
1乙型肝炎治疗目标
最近发布的中国《慢性乙型肝炎防治指南(年更新版）》指出，CHB的治疗目标为：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。
治疗目标也就是抗病毒治疗的最终目的。然而，过去有关乙型肝炎的临床研究，多数选择替代终点，即用HBVDNA抑制、肝功能正常、HBeAg血清学转换等作为研究终点，这些替代终点的改善，并不一定能转化成治疗目标的获益。比如，在临床实践中发现，即使通过抗病毒治疗持续抑制HBV复制的情况下，仍有患者发展成肝硬化肝癌；长期的抗病毒治疗到底是减少了肝硬化肝癌的发生，还是仅仅延缓了肝硬化肝癌的发生，这些科学问题还有待阐明。到目前为止，能证明抗病毒治疗对治疗目标改善的临床研究并不多，而且多集中在核苷和核苷酸类药物(NAs)治疗，IFN治疗对治疗目标改善的证据较少。NAs治疗也仅在肝硬化或严重纤维化患者中有充足的证据证实抗病毒治疗能延缓疾病进展和减少肝硬化肝癌的发生。未来需要开展更多以疾病结局为终点的研究，还应采取包括抗病毒治疗在内的综合措施，将患者在治疗目标方面的获益最大化，这才是抗病毒治疗的真正目的。
2现有治疗方案的瓶颈
现有国内外指南均推荐恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）和PEG-IFN为一线抗病毒治疗方案。ETV和TDF长期治疗，可使90%以上患者HBVDNA降至检测线以下，但仅有30%~50%的患者可以获得HBeAg血清学转换，实现HBsAg阴转的患者比例只有5%~13%。标准疗程的PEG-IFN治疗，实现停药后持久应答的患者比例为20%~30%，HBsAg阴转率为5%~10%。尽管开展过大量的临床研究，试图通过对现有抗病毒药物的优化组合以提高临床疗效，但提升的空间十分有限，众多的临床研究并未改变现有指南对于CHB患者抗病毒治疗的推荐意见。
2.1NAs的疗效能否提高？
ETV和TDF长期疗效已经得到广泛证实。ETV长期治疗的数据表明，经过ETV治疗5年，HBeAg阳性CHB患者的HBVDNA阴转率可达94%。在NAs初治CHB患者中，ETV治疗5年的累积耐药率为1.2%，然而，需要注意的是，在已发生拉米夫定（LAM）耐药的患者中，ETV治疗5年的累积耐药率升高至51%。此外，ETV治疗5年的肝脏组织学研究显示，88%（55/57）的患者获得肝纤维化改善，40%(4/10)肝硬化逆转。而应用TDF治疗的数据显示，经过8年TDF治疗，HBeAg阳性患者的HBVDNA阴转（拷贝/ml）率为98%，HBeAg血清学转换率为31%，HBsAg消失率为13%。HBeAg阴性患者的HBVDNA阴转（拷贝/ml）率为99.6%。未检测到TDF相关耐药。TDF治疗5年的组织学改善率为87%，纤维化逆转率为51%；在治疗前被诊断为肝硬化的患者中（Ishak评分为5或6），经5年治疗后，71%患者的Ishak评分下降至少1分。在NAs经治患者中［包括LAM耐药、阿德福韦酯(ADV)耐药、ETV耐药，ADV应答不佳、LAM和ADV联合耐药等情况］，TDF治疗都可实现较高的病毒学应答，且耐受性良好。
除ETV和TDF单药治疗外，其他NAs的联合或优化治疗并未取得优于一线药物的疗效。Sung等开展了一项随机对照研究，比较了LAM单药、LAM和ADV联合治疗在HBeAg阳性患者中的疗效，结果显示，经过2年治疗，单药组和联合治疗组中HBVDNA较基线的下降水平分别为-3.41log10拷贝/ml和-5.22log10拷贝/ml。两组的病毒学突破率分别为44%和19%；耐药率分别为43%和15%。这项研究提示，对于低耐药屏障药物联合治疗，其耐药发生率仍高于一线药物ETV和TDF，因此，指南并不作为优先推荐。根据NAs治疗过程中的应答来优化治疗方案，可提高远期疗效并降低耐药的发生，也就是业界熟知的治疗“路线图概念”。EFFORT研究在国际上首次验证了“路线图概念”，该研究结果显示：经过5年替比夫定优化治疗，HBVDNA阴转率可达90.9%，显著高于标准治疗（75.9%，P0.）。此外，5年优化治疗的累积耐药发生率仅为3.3%，远远低于标准治疗的5年累积耐药发生率（42.5%，P0.）。“路线图概念”的主要优点是为接受低耐药屏障药物治疗的患者的监测和管理提供了综合指导，在一部分经济欠发达、卫生资源受限地区，可考虑采取优化治疗策略。但其疗效不优于现有指南推荐的一线药物ETV和TDF。
一线药物的联合治疗在绝大多数患者中也并无实际意义。Lok等进行的一项随机对照研究，比较了ETV联合TDF与ETV单药治疗的疗效，结果显示，联合治疗与单药治疗的HBVDNA阴转率相当（83.2%vs76.4%），但在高病毒载量人群中（HBVDNA≥IU/ml），联合治疗的HBVDNA阴转率显著高于单药治疗组（80.4%vs69.8%，P=0.）。该项研究提示强效药物的联合并无优势，在高病毒载量的患者中，联合治疗的获益也有限，而且性价比不明确，目前不宜推荐。对于多药耐药或多药治疗应答不佳的患者，可考虑采用ETV联合TDF治疗。
综合以上证据，现有一线药物ETV和TDF单药长期治疗在抗病毒疗效包括病毒学应答、血清学应答、耐药和组织学改善等方面已经很难提高，即使通过联合或优化治疗也并不具备优势。
2.2PEG-IFN的疗效能否提高？
PEG-IFN较普通IFN具有更长的半衰期，因此药物注射频率可降至1次/周。PEG-IFN的国际多中心随机对照研究结果显示，CHB患者接受PEG-IFNμg治疗48周后，HBeAg阳性患者停药随访24周的HBeAg血清学转换率为32%，停药随访48周的HBeAg血清学转换率可达43%；HBeAg阴性患者的停药随访24周HBVDNA拷贝/ml比例为43%，停药随访48周为42%；HBsAg清除率在停药随访24周及3年分别为3%和8%。
Lampertico等开展了一项随机对照研究，在基因D型的HBeAg阴性患者中，比较了PEG-IFN治疗48周（标准治疗组）和96周（延长治疗组）的疗效，结果显示延长治疗组HBVDNAIU/ml的比例显著高于标准治疗组（11.8%vs28.8%，P=0.03）。延长治疗组中，5.8%受试者实现HBsAg阴转，而标准治疗组中无受试者实现HBsAg阴转。
另外，Sun等开展了另一项针对HBeAg阳性CHB患者使用PEG-IFN的应答指导治疗的随机对照研究，该项研究根据治疗24周HBsAg及HBVDNA水平将患者分为快速应答组（24周HBsAgIU/ml且HBVDNA拷贝/ml）和非快速应答组（HBsAg≥IU/ml或HBVDNA≥拷贝/ml）。快速应答患者将继续完成48周固定疗程的PEG-IFN治疗；而对于非快速应答的受试者，被随机分配接受标准疗程（48周）、延长疗程（延长至96周）或联合ADV。该研究结果显示：对于快速应答受试者，其停药随访24周的HBeAg血清学转换率为47.0%，HBsAg阴转率为4.5%。然而对于非快速应答受试者，延长治疗或联合ADV并未改善疗效，3组停药后的持续应答率分别为17.9%、23.9%、25.0%，差异无统计学意义。
目前关于PEG-IFN延长疗程治疗是否能提高疗效仍无明确结论。但需注意的是，延长疗程会带来患者经济负担的加重，以及发生潜在不良反应风险增加，因此，从成本-效益角度来考虑，是否在临床实践中应用PEG-IFN延长疗程治疗，仍待进一步深入研究。
2.3NAs联合PEG-IFN能否提高疗效？
同步PEG-IFN与NAs的联合治疗方案是否能提高疗效仍不确切。PEG-IFNα-2a的Ⅲ期注册临床试验结果显示，在HBeAg阳性和阴性的CHB患者中，PEG-IFNα-2a联合LAM并不能提高停药后的持久应答。PEG-IFNα-2b在HBeAg阳性患者中的随机对照研究也同样提示，PEG-IFNα-2b联合LAM不能提高持久应答率。此外，Xie等进行的一项随机对照研究显示，在HBeAg阳性患者中，PEG-IFN短期联合ETV，与PEG-IFN单药治疗相比，并不能提高HBeAg转换率。
近期，Marcellin等在一项开放标签的随机对照研究中，评估了TDF和PEG-IFN初始联合的疗效，研究结果显示，经过TDF和PEG-IFN联合治疗48周后，其在停药后24周的HBsAg阴转率显著高于TDF或PEG-IFN单药治疗组（9.1%vs0vs2.8%）。然而，需要指出的是，尽管联合治疗的HBsAg阴转率高于其他治疗组，但其发生率也只有不到10%，而且发生HBsAg阴转受试者的基因型大部分为A型和D型，因此从我国基因型的分布（B型和C型为主），以及成本-效益角度来看，TDF与PEG-IFN联合治疗是否适用于我国临床实践仍不确定。
3展望
3.1如何提高乙型肝炎抗病毒治疗疗效？
尽管现有抗HBV药物可实现持续HBV抑制，很大程度上降低乙型肝炎肝硬化、肝癌和死亡的发生率，但是清除HBV、实现乙型肝炎治愈仍是未来追求的理想目标。从目前的研究数据看，现有上市药物即使采用优化、优选方案，疗效的提高仍十分有限。这段艰辛路程类似于10年前丙型肝炎，在小分子直接抗病毒药物（DAA）出现以前，对IFN治疗丙型肝炎的方案做过很多探索，但最终解决问题还是靠DAA的研发。乙型肝炎治疗疗效的提高，也应将重点放在新药研发。目前已有各种新靶点的抗HBV药物正在研发中，包括治疗性疫苗、干扰RNA、Toll样受体7激动剂、cccDNA合成抑制剂等，相信这些药物的成功研制将会使人类在不久的将来，像战胜HCV一样，战胜HBV。
3.2抗病毒治疗情况下如何进一步阻止疾病进展？
抗病毒治疗达到持久抑制病毒后，疾病进展并未停止，说明疾病进展发生的机制较为复杂，并非病毒单一因素。以上问题的解决都必须建立在一个设计严格、管理规范的临床研究队列的基础上，进行流行病学、基因组学、蛋白组学等研究，阐明病毒抑制情况下疾病进展的相关机制，采取综合干预措施，进一步减少终点事件的发生。在“十一五”、“十二五”期间，国家启动的“艾滋病和病毒性肝炎”等传染病重大专项为我国乙型肝炎研究队列的建设提供了很好的契机。在重大专项的推动下，我国科研工作者正在致力于乙型肝炎队列和标本库的建设，相信这些宝贵的资源将会为解决上述问题提供强有力的基础。
3.3如何控制乙型肝炎的传播？
母婴传播是导致新生儿感染的主要原因，每年我国仍有5万多新生儿感染HBV，因此如何彻底阻断母婴传播，是控制我国乙型肝炎传播的重要措施。近年来，随着妊娠B类抗病毒药物的上市，各国际指南都将高病毒载量母亲在妊娠晚期接受抗病毒治疗作为预防母婴传播的手段之一，近期Pan等的一项随机对照研究，进一步通过高等级的循证医学证据证实了妊娠晚期接受TDF治疗结合新生儿接种乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白，可有效阻断乙型肝炎母婴传播。同时，中国肝炎防治基金会于年启动了“乙型肝炎母婴零传播工程”，旨在全人群中推广有关乙型肝炎母婴阻断的知识，同时还推出一款名为“小贝壳”的APP作为推广科普知识的辅助工具。过去的25年，已经在与乙型肝炎的战斗中取得了阶段性的胜利。相信在不久的将来，随着母婴阻断各种措施的实施及推广，中国终将会迎来“没有乙型肝炎”的一代人。
引证本文樊蓉，孙剑，侯金林.慢性乙型肝炎抗病毒治疗现状及展望［J］.临床肝胆病杂志,,32(11):-.
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