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重磅索菲布韦上市，再来复习一遍丙肝

编者按

年9月21日，中国食品药品监督管理总局正式批准Gilead、AbbVie的口服丙肝新药索磷布韦片、奥比帕利片、达塞布韦片上市。这对一直以来苦于没有购药途径的广大肝炎患者来说无疑是一个重磅的利好消息。在此，小编和大家一起回顾一下我国的版「丙型肝炎防治指南」。

丙型肝炎防治指南

年10月，中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会上，发布了一系列肝病诊断和治疗指南，包括年更新版《丙型肝炎防治指南》。

与旧版相比，新版指南最大的变化是增加了国内外的循证医学证据以及新的治疗方案，即直接抗病毒药物（DAAs）治疗，其中对于丙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗，也更为明确和规范。本文通过与年版的《丙型肝炎防治指南》对比，为您逐一阐述，新版指南的亮点所在。

流行病学

更新流行病学数据。全球HCV的感染率为2.8%，估计约1.85亿人感染HCV，每年因HCV感染导致的死亡病例约35万例。我国属HCV低流行地区。年调查显示，我国1-59岁人群抗-HCV流行率为0.43%。加上高危群体，我国HCV感染者约万例。

HCV1b和2a基因型在我国较为常见，其次为2型和3型，未发现基因4型和5型，6型相对较少。

预防

除旧版的预防措施外，新增对高危人群的筛查。建议根据我国《丙型肝炎筛查及管理》对丙型肝炎高危人群进行筛查及管理。

发病机制和自然史

补充促进疾病进展的高危因素。年龄在40岁以上、男性、嗜酒（女性或男性50g/d以上）、合并感染HIV并导致免疫功能低下；肥胖、胰岛素抵抗、合并HBV感染、非酒精性脂肪肝、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致大的有毒物质、遗传因素等。

新版指南还增加发病机制。丙型肝炎肝损害的主要原因是HCV感染后引起的免疫学反应，其中细胞毒性T淋巴细胞起重要作用。

实验室检查

新版指南，实验室检查提至临床诊断之前，并删除血清生化学检测和HCVRNA定性检测段落。

补充抗-HCV检测的化学发光免疫分析法CIA。增加的抗原检测是在缺乏HCVRNA检测条件时才考虑进行的。统一HCVRNA定量检测单位为IU/ml。

指南还具体描述HCV基因分型的方法及意义，并表示此检测应当在抗病毒治疗前进行。新增HCV耐药相关基因检测、宿主IL-28B基因分型。

诊断

1.肝纤维化非侵袭性诊断

突出强调肝纤维化非侵袭性诊断。新指南对各项无创诊断方法进行了分类说明，并新增了APRI评分和FIB-4指数的介绍，对瞬时弹性成像技术进行了着重描述。

此外，高质量等级强推荐采用血清学和/或瞬时弹性成像影像学等无创诊断方法帮助判断是否存在丙型肝炎肝硬化或纤维化。两种无创方法联合应用时，可以提高显著肝纤维化的诊断准确率。当两者结果不一致时，建议进行肝活检明确诊断。

2.影像学诊断

增加影像学诊断。影像学诊断的目的在于帮助检测疾病进展和判断有无并发症。

3.病理学诊断

详细描述了丙型肝炎的病理学特征，并首次推荐采用国际上常用的METAVIR评分系统、Laennec肝硬化评分系统、计算机辅助数字化图像分析测定。分别用于肝纤维化的分期和定量评价。

4.临床诊断

急慢性丙型肝炎的临床诊断基本同前。限制流行病学史范围，明确就诊前6个月内的流行病学史都在急性丙肝的诊断考虑范围内。

指南还明确地提出抗-HCV及HCVRNA阳性作为慢性丙肝诊断依据之一。肝活检病理诊断可以判定病变程度。

适应证

聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林（PR）治疗仍是我国现阶段抗HCV治疗的主要方案。

PR的禁忌证有所变化。新版指南的禁忌症人群去除了未戒断的酗酒/吸毒者、银屑病、既往抑郁症；补充了对干扰素、利巴韦林不良反应高度不耐受，2岁以下儿童等。并对相对和绝对禁忌证之间做出一些调整。

因有新药物推荐，新版指南对DAAs药物的适应证做出了详细说明。以DAAs为基础的抗病毒方案包括：

1.一种直接抗病毒药物（DAA）联合PR的三联方案；

2.DAAs联合利巴韦林；

3.不同DAAs联合或复合制剂。

目前的临床研究暂未有关于DAAs药物绝对禁忌证的报道，因此三种方案可以涵盖几乎所有类型HCV现症感染者的治疗。

初治患者也可考虑使用含DAAs的方案，以缩短疗程，增加耐受性，提高持续病毒学应答（SVR）率。DAAs的适应证同时受疾病状态与药物相对禁忌证的影响，但对儿童、代谢产物对肾功能的影响均未确定。

采用抗病毒治疗的人群为所有HCVRNA阳性的患者。只要有治疗意愿，无治疗禁忌证，均应接受抗病毒治疗。同时，新指南也表示通过治疗可及时获益、改善症状、降低并发症风险、有控制病毒传播价值的人群，应优先治疗。

治疗

1.治疗目标

跟旧指南相比，新指南的抗病毒治疗目标已无「持续抑制体内HCV」，而是增加了「获得治愈」、「改善患者的长期生存率」。体现了随着研究的不断进步，治疗方案更为显效。与此同时，也考虑到了进展期和失代偿期肝硬化以及肝移植患者的治疗目标。

2.PR治疗初治患者及监测

PR治疗方案用法用量基本同前。该方案主要是聚乙二醇化干扰素α（PEGIFNα）联合利巴韦林，其次是普通IFNα。基因1型或6型的治疗基本疗程为48周。针对不能耐受利巴韦林不良反应者的治疗方案，新增在医生指导下使用DAAs治疗的内容。

治疗前除肝肾功能、血常规、甲状腺功能、血糖、尿常规等原有监测外，增加自身抗体、眼底以及IL-28B基因分型检查。增加评估病毒应答以指导治疗，在治疗前、中、后采用高灵敏度方法监测HCVRNA。生化指标、不良反应仍需监测。

一旦确诊为慢性丙型肝炎且血液中检测到HCVRNA，高质量证据强推荐进行规范的抗病毒治疗。治疗前应根据病毒载量、基因分型、肝纤维化分期以及有无抗病毒治疗禁忌证等综合评估。

3.PR治疗经治未获得持续病毒学应答患者

高质量证据强推荐复发、无应答患者再次治疗时均应首先考虑DAAs治疗方案。在DAAs不可及的情况下，指南给出PEG-IFNα联合利巴韦林治疗的多种方案。

4.DAAs治疗初治及经治患者

DAAs药物是此次指南最大的亮点之一。DAAs是针对HCV生活周期中病毒蛋白靶向特异性治疗的许多小分子化合物的统一命名。包括非结构蛋白（NS）3/4蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂等。

新指南以表格方式列出了目前美国、欧盟及部分亚太国家批准上市的DAAs药物。并强调在患者进行DAA抗病毒治疗前，一定要检测HCV基因型，甚至对基因1型患者，还需区分是1a还是1b型。

新指南还根据基因型对DAAs药物的治疗方案作出详细的介绍，及与DAAs治疗方案疗效和安全性相关的检测。疗效检测大致同PR方案。

5.特殊人群抗病毒治疗推荐意见

新指南对特殊人群的抗病毒推荐意见更为详尽，新增了肾损害、肝移植、血友病/地中海贫血等血液疾病、精神疾患患者的治疗和管理，对临床有更强的指导意义。而急性丙型肝炎患者的治疗和管理也纳入此中。

（1）HCV感染合并慢性肾损害的患者，治疗前应评估两种疾病的风险及疾病的严重程度。等待肾移植的患者应尽早行抗病毒治疗。首选治疗方案是无IFN和无利巴韦林的DAAs方案。其次也可选择PEG-IFNα联合利巴韦林的治疗方案，但均需调整剂量。

（2）儿童治疗指征更为严格，仅在有明显肝纤维化时开始治疗。采用体表面积或体重计算用药量。目前儿童可用的干扰素，适合2岁以上的儿童。目前DAA均未做儿童的临床研究，尚无儿童用药指征。

（3）强调吸毒人群HCV感染监测。治疗期间必须戒毒。吸毒患者最好选择无IFN的DAAs治疗方案，并强调个体化治疗。

（4）血友病凝血功能紊乱合并HCV感染时，注意补充相应凝血因子，治疗方案与未出现凝血功能紊乱的患者相同。建议选用无IFN和无利巴韦林的DAAs联合治疗方案。

（5）肝移植患者应及时行抗病毒治疗。首选无IFN的DAAs联合治疗方案，肝移植超过3月的患者也可以应用PEG-IFN联合利巴韦林治疗。肝移植前至少30天开始进行抗病毒的治疗，防止移植后HCV再感染。

（6）明显肝纤维化和肝硬化患者获得SVR后临床失代偿和肝细胞癌（HCC）的几率明显降低，但获得SVR的几率较低。条件允许时应首选无IFN的DAAs联合治疗方案。强调对于Child-PughB/C级的失代偿肝硬化患者，首选治疗是尽早进行肝移植。

（7）HIV合并感染者应先评估肝脏情况。避免使用去羟肌苷，司他夫定和齐多夫定等药物。合并HIV感染的慢性丙型肝炎患者，其治疗方案与HCV患者相同。针对不同的基因型患者，在剂量疗程上方案有所差异。

（8）HBV合并感染患者治疗和管理基本同04版指南，补充了HBVDNA和HCVRNA均低于检测值时，可定期复查，暂缓予抗病毒治疗。

（9）急性丙型肝炎患者抗HCV治疗的起点目前还未统一。推荐单用PEG-IFNα治疗。若应答不佳时考虑联合治疗方案。

（10）精神疾患患者可考虑予无IFN的DAAs治疗。注意抗精神药物的相互作用。

随访

明确未治疗或治疗失败、肝硬化患者的监测随访项目和频率。未治疗患者应根据具体原因状态，寻找抗病毒治疗时间。未治疗或治疗失败的患者，每年无创复查、评价肝纤维化。有肝硬化基础的，每半年复查腹部超声、AFP。

最后，新指南删去了抗病毒治疗的不良反应及处理方法、提高丙型肝炎患者对治疗的依从性部分，并提出一系列待解决的问题，为今后的研究指明了方向。

新版指南推荐

推荐意见：儿童的推荐治疗药物及剂量为：PEG-IFNα-2aμg/m2体表面积，PEG-IFNα-2b60μg/m2体表面积，每周1次皮下注射，联合RBV15mg/kg/d，治疗时间同成人。

推荐意见：肝移植前至少30天应该开始抗病毒治疗，防止移植后HCV再感染。Sofosbuvir+RBV(基因2型)，sofosbuvir+ledipasvir(基因l、4、5、6型)或sofosbuvir+daclatasvir+RBV(所有基因型)。

推荐意见：肝移植后复发或再感染的患者，首选sofosbuvir+RBV或sofosbuvir+ledipasvir或sofosbuvir+daclatasvir+RBV，疗程12周。肝移植超过3月的患者也可以PEG-IFNα+RBV，疗程24-48周或PEG-IFNα+sofosbuvir+RBV，疗程12周。

推荐意见：可以采用血清学和/或瞬时弹性成像等影像学等无创诊断方法帮助判断是否存在丙型肝炎肝硬化或纤维化。目前的无创方法对于肝硬化的诊断效能优于显著肝纤维化。(A1)

推荐意见：血清学和瞬时弹性成像等影像学无创指标联合应用，可以提高显著肝纤维化的诊断准确率。当两者结果不一致时，建议进行肝活检明确诊断。(A1)

推荐意见：所有HCVRNA阳性的患者，只要有治疗意愿，无治疗禁忌证，均应接受抗病毒治疗。

推荐意见：PR方案是我国现阶段HCV现症感染者抗病毒治疗的主要方案，可应用于无治疗禁忌证的所有HCV基因型感染患者。

推荐意见：以DAAs为基础的抗病毒方案包括DAA联合PR，DAAs联合利巴韦林，以及不同DAAs联合或复合制剂，三种方案可涵盖几乎所有类型的HCV感染者。即使医疗资源有限，也要在考虑患者意愿，病情及药物可及性的基础上，再决定优先接受抗病毒治疗的患者。

推荐意见：一旦确诊为慢性丙型肝炎且血液中检测到HCVRNA，即应进行规范的抗病毒治疗。治疗前应根据病毒载量、基因分型、肝纤维化分期以及有无抗病毒治疗禁忌证等综合评估。(A1)

推荐意见：在DAA上市前，PEG-IFNα联合利巴韦林仍然是我国目前治疗慢性丙型肝炎的主要抗病毒治疗方案。(A1)

推荐意见：在接受PEG-IFNα联合利巴韦林治疗过程中应根据治疗中病毒应答进行个体化治疗。治疗前、治疗4周、12周、24周应采用高灵敏度方法监测HCVRNA评估病毒应答以指导治疗。(B1)

推荐意见：无论何种基因型，如治疗12周HCVRNA下降幅度2log，或24周仍可检测到，则考虑停药。(B1)

推荐意见：在治疗过程中应定期监测血液学、生化指标和HCVRNA以及不良反应等。(B1)

推荐意见：既往PR治疗复发或无应答的患者应首先考虑DAAs治疗。(A1)

推荐意见：既往治疗未采用PEG-IFNα联合利巴韦林，或者治疗的剂量不够、疗程不足导致复发的患者，可给予PEG-IFNα联合利巴韦林再次治疗，疗程48周；因上述原因出现无应答的患者，疗程延长至72周，治疗监测及停药原则同初治患者。(B2)

推荐意见：既往治疗复发的患者，如果不存在迫切治疗的需求，如无以下情况：显著肝纤维化或肝硬化（F3-F4）、HIV或HBV合并感染等、等待肝移植、肝移植后HCV复发、明显肝外表现、传播HCV的高危个体等，可以选择等待获得可及适合的药物再治疗。(A2)

推荐意见：既往规范治疗无应答患者，可等待获得可及适合的药物再治疗，但是有迫切治疗需求的患者应尽早进行直接抗病毒药物的治疗。（A2）

推荐意见：Simeprevir，daclatasvir，及ritonavirboostedparitaprevir，ombitasvir和dasabuvir均在肝脏代谢，可以用于合并肾功不全的患者，而目前尚无证据证明eGFR30ml/min/1.73m2和终末期肾病的患者可使用Sofosbuvir。DAAs治疗方案，无肝硬化患者治疗12周，肝硬化患者治疗24周。PEG-IFNα联合RBV应根据eGFR调整剂量。

推荐意见：代偿肝硬化(Child-PughA级)，根据不同基因型应用标准剂量PEG-IFNα联合RBV的治疗方案，疗程48-72周，PEG-IFNα+sofosbuvir+RBV，疗程12-24周；sofosbuvir+daclatasvir，疗程12-24周，优先推荐无IFN的治疗方案。

推荐意见：失代偿肝硬化(Child-PughB/C级)，选择无IFN和无RBV的治疗方案，所有基因型均可以采用sofosbuvir+daclatasvir联合治疗，疗程24周。选择sofosbuvir+Ledipasvir，基因1/4/5/6型：疗程24周。基因2/3型：疗程16-20周，IFN为基础的治疗方案是禁忌证，且DAAs均不需要调整剂量。

推荐意见：所有肝硬化患者获得SVR后仍需要每6月做肝脏超声来监测HCC。

推荐意见：对于有肝硬化基础的患者，无论是否获得SVR，每6个月复查一次腹部超声和AFP。

推荐意见：首选无IFN或PEG-IFN为基础的新「三联」治疗方案，但仍需要评估其安全性和有效性。获得SVR后，仍需通过HCVRNA检测监督以防其发生再感染及重新吸毒。

推荐意见：血友病等凝血功能紊乱的患者合并HCV感染，针对HCV的治疗方案与不合并血友病的患者方案相同(B2)。

推荐意见：地中海贫血、镰刀细胞贫血等患者合并HCV感染时，抗HCV治疗方案与非贫血患者相同，但建议选用无干扰素和无利巴韦林的DAAs联合治疗方案，必须选用利巴韦林治疗时，注意监测血常规等，必要时予以输血治疗(B2)。

推荐意见：有精神病史的HCV患者，条件允许可考虑予以无干扰素的DAAs抗HCV治疗（B2）。抗HCV治疗前应评估精神状态，治疗期间注意监测精神状态，必要时予以抗精神类药物治疗（C2）。在使用抗精神药物和抗HCV药物治疗时，要注意药物间的相互作用(B2)。

推荐意见：合并HBV感染时，针对HCV的治疗与单纯HCV感染治疗的方案相同(B1)。

推荐意见：在抗HCV治疗的同时注意监测HBVDNA，若HBVDNA明显活动时可予以核苷类似物抗HBV治疗(B1)。

推荐意见：合并HIV感染时，针对HCV的治疗与单纯HCV感染治疗的方案相同(B1)。

推荐意见：合并HIV感染时，若HIV不活动而HCV活动，针对基因2、3型HCV患者，即使干扰素早期应答不佳仍可考虑予以聚乙二醇干扰素α延长疗程治疗(B1)。

推荐意见：合并HIV感染时，HCV基因1型患者，可考虑予以ledipasvir/sofosbuvir治疗(A1)。

推荐意见：急性HCV感染患者，推荐单用聚乙二醇干扰素α治疗(A1)。

推荐意见：HIV患者合并急性HCV感染时可考虑予以聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林治疗，疗程24周(B1)。

推荐意见：未治疗或治疗失败的患者，以无创诊断方式每年复查、评价一次肝纤维化的进展情况。

本文主要参考文章为年更新版《丙型肝炎防治指南》