本期带来《Hepatology》年1、2、3月文章。
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标题：中性神经酰胺酶通过调节单不饱和脂肪酸和肠道IgA+B细胞介导NASH
背景和目标
NASH与肥胖相关，且增加肝硬化和癌症的风险。中性神经酰胺酶(NcDase)在小肠刷状缘高度表达，在消化饮食中鞘脂(神经酰胺)发挥重要作用，调节鞘氨醇和游离脂肪酸的平衡。肥胖相关的NcDase改变是否有助于NASH仍是未知的。在这里，我们揭示了NASH小鼠模型中的NcDase缺乏可以防止肝脏炎症和纤维化，但不能防止脂肪变性。
方法和结果
在不同的饮食条件下，NcDase?/?小鼠的硬脂酰-CoA去饱和酶（SCD）1表达减少，单不饱和脂肪酸（MUFAs）的组成减少。我们进一步发现NcDase是肠道B细胞的一个功能调节因子，并影响对共生细菌分泌IgA反应的丰度和质量。对肠道微生物群组成的分析发现，在NcDase?/?小鼠中梭状芽孢杆菌定植增加。与WT小鼠肠道菌群相比，无菌小鼠与NcDase?/?小鼠肠道菌群的定植导致肝脏中SCD1的表达和MUFAs水平显著降低，这与IgA结合细菌的交替有关，包括瘤胃科的增加和脱硫弧菌的减少。在机制上，NcDase是控制SCD1表达和MUFA介导的Wnt/β-catenin活化的关键环节。非常重要的是，我们的实验进一步证明Wnt3a刺激可以增强肝细胞中NcDase的活性。
结论
因此，NcDase-SCD1-Wnt反馈环通过调节肠道IgA+免疫细胞促进饮食诱导的脂肪性肝炎和纤维化。
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标题：抑制鞘氨醇-1-磷酸S1P诱导的Th17细胞可改善小鼠酒精相关性脂肪性肝炎
背景和目标
长期饮酒会伴有肠道炎症。然而，关于肠道免疫系统和鞘脂的改变如何导致酒精相关肝病（ALD）的发病机制，我们知之甚少。
方法和结果
我们使用野生型小鼠、维甲酸相关孤儿受体γt（RORγt）缺陷小鼠、鞘氨醇激酶缺陷小鼠和局部肠道抗炎、5-氨基水杨酸治疗的慢性酒精喂养模型小鼠。靶向脂质组学评估肠道和肝脏样本中的鞘脂。检测肠道免疫细胞群、鞘脂含量和肝损伤程度。摄入酒精会导致肠道免疫细胞群发生促炎性改变，包括Th17细胞的增加。使用RORγt缺陷小鼠，我们发现Th17细胞是酒精相关肠道炎症和ALD发展所必需的。5-氨基水杨酸通过抑制CD4+/RORγt+/IL-17A+细胞减少酒精诱导的肝损伤并逆转肠道炎症。Th17细胞的增加是由于鞘氨醇激酶1活性和RORγt活化的上调。我们发现S1P/S1PR1信号是Th17细胞介导的ALD发展所必需的。重要的是，体内干预阻断S1P/S1PR1信号可显著减轻酒精诱导的肝脏炎症、脂肪变性和损伤。
结论
肠道炎症是ALD免疫细胞的功能改变。减少肠道Th17细胞可减少肝脏损伤。S1P信号以Th17细胞依赖的方式在ALD的发病机制中起关键作用。局部减轻肠道炎症的化合物可能是治疗ALD的独特靶向方法。
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标题：基于名成人的微生物组学、代谢组学、预测的宏基因组学和肝脂肪变性的人群研究
背景和目标
以前的小规模研究评估了脂肪变性中的肠道微生物组（GM），但缺乏大规模的研究。我们研究了GM多样性和组成、血浆代谢物、预测的功能性宏基因组学和脂肪变性之间的关联。
方法和结果
用这是对鹿特丹前瞻性人群研究的横断面分析。我们使用16S核糖体RNA基因测序和确定分类使用席尔瓦参考数据库。利用Shannon多样性指数和Bray-Curtis差异计算α多样性和β多样性。采用排列多变量方差分析对脂肪变性的差异进行检验。超声诊断肝脂肪变性。随后，我们使用正则化回归选择了属。利用《京都基因和基因组途径百科全书》对功能性元基因组进行了预测。采用高通量质子核磁共振技术评估血清代谢组学。所有分析均根据年龄、性别、体重指数、酒精、饮食和质子泵抑制剂进行了调整。我们包括名参与者，其中名患有脂肪变性。脂肪变性组α多样性较低（P=1.1?10?9），脂肪变性组β多样性不同（P=0.）。Lasso选择了37个属，其中3个属在调整后仍保持显著关联。预测的元基因组分析显示，次级胆汁酸合成和生物素代谢途径存在，脂肪变性中缺乏D-丙氨酸代谢。代谢谱显示芳香族和支链氨基酸以及糖蛋白乙酰基与脂肪变性和R.Gnavusgroup呈正相关，而这些代谢物与α多样性和粪球菌3呈负相关。
结论
我们在大范围内证实了粪球菌和R.Gnavusgroup的微生物多样性较低以及与脂肪变性的关系。我们还发现脂肪变性和α多样性具有相反的代谢特征。
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标题：铁伴侣多聚rC结合蛋白1（PCBP1）对小鼠肝脏脂质过氧化和脂肪变性的保护作用
背景和目标
铁是必需的，但也具有高度的化学反应性和潜在的毒性。允许细胞安全使用铁的机制尚不清楚，铁管理缺陷是细胞死亡途径中的一个致病因素，称为铁死亡。Poly-rC结合蛋白1（PCBP1）是一种多功能蛋白，在哺乳动物细胞中作为胞浆铁伴侣，与受体蛋白结合和转运铁。虽然PCBP1在细胞中分布铁，但其在哺乳动物组织中管理铁的作用仍有待研究。肝脏对铁的吸收、利用、储存和分泌具有高度的专一性。
方法和结果
肝细胞中缺乏PCBP1的小鼠表现出肝铁稳态缺陷，肝铁水平低，铁酶活性降低，细胞自主铁调节系统失调。肝细胞中缺乏PCBP1小鼠自发地发展为肝脏脂肪变性、炎症和变性的肝病。转录组分析表明脂质生物合成和氧化应激反应途径的激活，包括反铁调体谷胱甘肽过氧化物酶4型。尽管PCBP1缺失的肝脏缺铁，但膳食铁补充并不能预防脂肪变性；相反，膳食铁限制和维生素E的抗氧化治疗可以预防肝病。PCBP1缺失的肝细胞表现出游离铁和活性氧（ROS）生成增加，对铁和促氧化剂过敏，并且由于游离铁的反应性而累积氧化损伤脂质。
结论
PCBP1缺失的小鼠肝细胞中游离铁导致ROS的产生，在没有铁超载的情况下导致脂质过氧化和脂肪变性。因此，PCBP1的铁伴侣活性对于限制细胞溶质铁的毒性至关重要，并且可能是阻止LPO触发铁致细胞死亡途径的关键因素。
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标题：从NAFLD到MAFLD:术语过早改变的含义
随着我们对NAFLD/NASH的理解有了实质性的进步，但对于“非酒精性”这一术语仍有一些不满，它过分强调了“酒精”，而低估了这种肝病的根本原因，即易感代谢风险因素。有人提议将NAFLD改为代谢相关脂肪肝（MAFLD）。虽然MAFLD反映了肝脏疾病的相关危险因素，但是这个术语仍然是次优的，留下了大量的模糊性。更名应遵循“组学”和遗传因素以及潜在的人工智能技术的进步对疾病表型的更清楚理解，这应使疾病亚型更具体和有意义。
疾病意识：提高非肝病学家对筛查和确定晚期疾病危险患者的认识
研究开发：将NAFLD/NASH视为一种重要而严重的肝病，应给予适当的
